JAK-remmer Een behandelingsoptie voor reumatoïde artritis
Cytokines verklaard
De meeste mensen met reumatoïde artritis (en andere ontstekingsziekten) waren waarschijnlijk niet bekend met de medische term cytokines, voordat het eerste biologische medicijn, Enbrel (etanercept), in 1998 werd goedgekeurd. Om te begrijpen hoe biologische medicijnen werken, kregen patiënten een crash cursus in immunologie.Patiënten leerden dat cytokines eiwitten zijn die door cellen worden geproduceerd en dat ze betrokken zijn bij het reguleren van ontstekingsreacties. Cytokinen interageren met immuunsysteemcellen om de reactie van het lichaam op ziekte en infectie te reguleren en om normale cellulaire processen in het lichaam te mediëren. Cytokinen zijn ook betrokken bij abnormale auto-immuunreacties. Er zijn verschillende soorten cytokines.
Biologische geneesmiddelen zijn gemaakt om de cytokinefunctie te verstoren (bijv. Om TNF (tumornecrosefactor) en verschillende interleukinen (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) te remmen of te blokkeren om te remmen het tweede signaal dat nodig is voor T-celactivatie en om B-cellen uit te putten. Hoewel verschillende biologische geneesmiddelen verschillende doelen binnen het immuunsysteem hebben, is het doel hetzelfde: pro-inflammatoire moleculen dempen, waardoor reumatische ziekte onder controle wordt gehouden.
Kleine molecuul medicijnen voor reumatoïde artritis
Een JAK-remmer is niet geclassificeerd als een biologisch medicijn. In plaats daarvan wordt het geclassificeerd als een DMARD-molecuul (disease-modifying anti-reumatic drug). Het doelwit van een JAK-remmer is de JAK-route, een signaalroute die zich binnen cellen bevindt en die een prominente rol speelt in het ontstekingsproces geassocieerd met reumatoïde artritis. In het bijzonder zijn JAKs (Janus-kinasen) intracellulaire enzymen (d.w.z. cytoplasmatische proteïnetyrosinekinasen) die signalen van meerdere cytokinereceptoren naar de kern van cellen overbrengen.Er zijn naar verluidt meer dan 500 kinasen in de menselijke "kinome" en ze zijn verdeeld in acht families. De JAK's bevinden zich in de tyrosine-eiwitkinasefamilie, een gezin met 90 leden. De Janus-kinase (JAK) -familie omvat TYK2, JAK1, JAK2 en JAK3.
Zodra onderzoekers zich realiseerden dat JAKS een belangrijke rol speelt bij cytokinesignalering, werden ze meer een focus van klinische studies. Tofacitinib was de eerste JAK-remmer die klinisch werd getest en werd goedgekeurd voor reumatoïde artritis. Tofacitinib, dat wordt geproduceerd door Pfizer, Inc., remt JAK3 en JAK1 en JAK2 in mindere mate. Tofacitinib heeft geen significante invloed op TYK2.
Tofacitinib & # x2014; De eerste JAK-remmer goedgekeurd voor reumatoïde artritis
Tofacitinib (merknaam Xeljanz) werd goedgekeurd als behandeling voor volwassenen met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis met een onvoldoende respons of intolerantie voor methotrexaat. Xeljanz is een oraal medicijn, beschikbaar als een pil van 5 mg die tweemaal daags moet worden ingenomen. Het kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Er is ook een dosis van 11 mg eenmaal per dag verkrijgbaar, genaamd Xeljanz-XR (verlengde afgifte). Xeljanz kan alleen worden ingenomen (d.w.z. als monotherapie worden gebruikt), of het kan worden gecombineerd met methotrexaat of enkele van de andere niet-biologische DMARD's. Xeljanz mag niet worden gebruikt met biologische geneesmiddelen.Veiligheid van JAK-remmende geneesmiddelen
Omdat de veiligheid werd beoordeeld met betrekking tot Xeljanz (tofacitinib), concludeerden de onderzoekers dat het vergelijkbaar was met biologische geneesmiddelen. Er is een verhoogd risico op infecties, mogelijke afwijkingen met leverfunctietesten en de mogelijkheid van neutropenie (laag neutrofielengehalte, een soort witte bloedcel), hyperlipidemie (verhoogde lipiden of vetten in het bloed) en verhoogd serumcreatinine met gebruik van tofacitinib. Een Black Box-waarschuwing was vereist als onderdeel van de goedkeuring en etikettering van tofacitinib om te waarschuwen voor deze ernstige bijwerkingen.Baricitinib
Baricitinib was de tweede JAK-remmer die in januari 2016 een NDA (New Drug Application) aan de FDA diende in te dienen. De FDA heeft de beoordelingsperiode voor Baricitinib verlengd om tijd te laten voor herziening van aanvullende gegevens van de medicijnfabrikant Lily en Incyte. De aanvullende gegevens zijn verstrekt als reactie op een FDA-informatieaanvraag. De aanvullende informatie wordt gezien als een belangrijke wijziging van de oorspronkelijke NDA en voegt 3 maanden toe aan de beoordelingsperiode.In december 2016 heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het Europees Geneesmiddelenbureau de aanbeveling gedaan om een vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie (EU) te verlenen aan Olumiant (baricitinib). Baricitinib werd aanbevolen voor de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis die niet adequaat hebben gereageerd op, of die niet in staat zijn om één of meer disease-modifying anti-reumatic drugs (DMARD's) te verdragen.
Baricitinib is een eenmaal daagse JAK1 / 2-remmer die is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige reumatoïde artritis. Klinische onderzoeksgegevens hebben een significante verbetering aangetoond in pijn, vermoeidheid, lichamelijk functioneren en lichamelijke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij niet eerder behandelde patiënten en bij degenen die andere geneesmiddelen niet hebben gebruikt.
Een woord van heel goed
Om dit te herhalen, zijn JAK-remmers geclassificeerd als DMARD's met kleine moleculen, en niet als biologische geneesmiddelen. Het primaire verschil is dat JAK-remmers intracellulair werken (in cellen) en biologische geneesmiddelen extracellulaire doelwitten hebben (bijvoorbeeld receptoren op het oppervlak van cellen). Ook zijn JAK-remmers orale geneesmiddelen, terwijl de biologische geneesmiddelen injecteerbaar zijn of via infusie worden toegediend.Omdat mensen met reumatoïde artritis niet allemaal hetzelfde antwoord op de behandeling hebben, is het belangrijk om nieuwe behandelingsopties te ontwikkelen en beschikbaar te stellen. Naast tofacitinib en baricitinib die hierboven werden besproken, worden momenteel klinische fase III-onderzoeken uitgevoerd met behulp van filgotinib en ABT-494-beide JAK1-remmers.
