Fenfluramine voor de behandeling van epilepsie

Fenfluramine is een medicijn dat momenteel wordt onderzocht op epilepsiebestrijding bij bepaalde soorten epilepsie. Op dit moment heeft het farmaceutische bedrijf Zogenix toestemming gekregen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) om fenfluramine te bestuderen voor gebruik als een epilepsiebehandeling. Klinische proeven zijn aan de gang, met sommige resultaten in de vroege fase al beschikbaar.
Fenfluramine is al op beperkte schaal gebruikt voor de behandeling van epilepsie in België en de uitkomsten zijn op de voet gevolgd. Verschillende van de gepubliceerde onderzoeken zijn uitgevoerd in België.

Onrustige geschiedenis

Hoewel fenfluramine nooit is goedgekeurd voor de behandeling van epilepsie, is het geen nieuw medicijn. Het werd jarenlang beschouwd als een zeer effectieve eetlustremmer en in het verleden werd het door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van obesitas.
Fenfluramine was een ingrediënt in het populaire product Fen-Phen, en het werd ook op de markt gebracht onder de naam Pondimin.
Toch bleek fenfluramine ernstige bijwerkingen te veroorzaken, waaronder verdikking van de hartklep en pulmonale hypertensie. Het werd eind jaren negentig van de markt gehaald in de Verenigde Staten en de rest van de wereld vanwege deze veiligheidsproblemen.
Vanwege de mogelijk fatale bijwerkingen, wordt speciale aandacht besteed aan de gezondheid van hart en longen naarmate het onderzoek vordert.

aanwijzing

Er zijn veel soorten epilepsie en op dit moment zijn er meer 20 verschillende medicijnen goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van de ziekte. Deze medicijnen werken niet allemaal voor elk type epilepsie en als u epileptische aanvallen heeft, zal uw arts een anti-epilepticum voorschrijven dat effectief is bij het controleren van uw aanvalstype..
Volgens Zogenix wordt fenfluramine specifiek bestudeerd voor de behandeling van het syndroom van Dravet, een aandoening die vaak vuurvaste aanvallen veroorzaakt, dit zijn aanvallen die niet met standaard medisch management kunnen worden bestreden.. 
Fenfluramine is ook bestudeerd in het Lennox Gastaut-syndroom (LGS), een ander epilepsiesyndroom dat wordt gekenmerkt door vuurvaste aanvallen..

Fenfluramine in syndroom van Dravet

Het syndroom van Dravet is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door frequente toevallen, evenwichtsproblemen, fysieke beperkingen en leer- en gedragstekorten. Kinderen beginnen al vroeg tekenen van het syndroom van Dravet te vertonen. Aanvallen kunnen meerdere keren per dag voorkomen en worden vaak veroorzaakt door koorts. Kinderen en volwassenen met het syndroom van Dravet ervaren meestal verschillende soorten vuurvaste aanvallen, waaronder tonisch-clonische aanvallen en myoclonische aanvallen.
Een Europees onderzoek uit 2017 omvatte negen patiënten met het syndroom van Dravet, met leeftijden variërend van 1 tot en met 29. Gemiddeld leden de studiedeelnemers ongeveer 15 grote motorische aanvallen per maand voordat de studie begon.
De deelnemers werden behandeld met fenfluramine gedurende 4 maanden tot 5 jaar. Ze ontvingen elk een behandelingsdosis op basis van hun gewicht. De dosis fenfluramine was 0,25-1,0 mg / kg per dag, met een maximale dosis van 20 mg per dag.
Volgens de aanvalsdagboeken bijgehouden door de deelnemers of hun ouders, ondervonden alle deelnemers een lagere frequentie van aanvallen met fenfluramine. Het gemiddelde verbeteringspercentage was 75 procent.
Een uitgebreid vervolgonderzoek bij 10 mensen met het syndroom van Dravet die op de lange termijn een lage dosis flenfluramine hadden genomen, heeft gekeken naar de hartstatus. Onderzoekers zeiden:

• Twee mensen hadden een klinisch onbelangrijke en stabiele klepverdikking
• Geen van de 10 vertoonde tekenen van pulmonale hypertensie of cardiale valvulopathie
• De gemiddelde behandelingsduur was iets meer dan 16 jaar en de langste behandelingsduur was 27 jaar

Fenfluramine bij Lennox Gastaut Syndroom (LGS)

LGS is een epilepsiesyndroom dat wordt gekenmerkt door meerdere soorten aanvallen. Net als bij het syndroom van Dravet zijn de aanvallen vaak en moeilijk te controleren met standaard medische behandeling.
Mensen met LGS beginnen typisch de symptomen van de stoornis te ervaren tijdens hun vroege jeugd en ze hebben tekorten, lichamelijke beperkingen en gedragsproblemen in aanvulling op hun aanvallen..
Een Europese studie gepubliceerd in 2018 onderzocht de effecten van fenfluramine op aanvallen geassocieerd met LGS. De studie omvatte 13 vrijwilligers. Ze kregen een orale fenfluraminehydrochloride-oplossing, te beginnen met een dosis van 0,2 mg / kg per dag, verdeeld in twee afzonderlijke doses, met geleidelijke toenames en een maximum van 0,8 mg / kg per dag, of 30 mg per dag.
Gemiddeld ervoeren de vrijwilligers van de studie een vermindering van 53 procent van hun convulsieve aanvallen bij het gebruik van fenfluramine.

Werkingsmechanisme

Fenfluramine is een amfetaminederivaat, wat betekent dat het nauw verwant is aan de stimulerende middelen epinefrine en norepinephrine die je lichaam van nature maakt. Deze stimulerende middelen versnellen de hartslag, verhogen de bloeddruk, verminderen de eetlust en vertragen de spijsvertering. De chemische gelijkenis met amfetamine is waarschijnlijk de reden dat fenfluramine de eetlust onderdrukt, en het kan ook enkele van de bijwerkingen verklaren.
Fenfluramine verhoogt ook serotonine (5 HT), een neurotransmitter die voornamelijk in de hersenen werkt. Normaal gesproken verwijdert het brein de overtollige 5 HT door het op te slaan in kleine structuren, vesicles genoemd, nadat het is gebruikt. Fenfluramine handhaaft hoge niveaus van 5HTH door de heropname ervan in de vesicles te voorkomen, waardoor de beschikbaarheid ervan toeneemt.
Hoe werkt heropname? Medicijnen die interageren met 5HT worden meestal gebruikt om depressie te behandelen, niet epilepsie. Opkomend bewijs suggereert echter dat 5 HT de zenuwactiviteit in de hersenen kan stabiliseren, en dit is gesuggereerd als een mogelijk mechanisme waardoor aanvallen worden verminderd.

Dosering

Sommige anticonvulsiva kunnen worden gemeten met bloedniveaus en de dosis kan worden gecontroleerd op basis van richtrichtlijnen. Op dit moment is er geen standaard doelplasmaconcentratie van fenfluramine, dus de dosis wordt momenteel beheerd op basis van de aanbevolen dosis per gewicht, de respons op klinische aanvallen en de waargenomen bijwerkingen..
In experimentele studies werd fenfluramine gebruikt in een dosis van 20 tot 60 mg per dag. Het is ook gebruikt in een dosis variërend van 0,2 tot 3 mg / kg per dag. Als het beschikbaar komt, kan de aanbevolen dosis zijn gebaseerd op de doses die in deze onderzoeken zijn gebruikt.
Over het algemeen wordt voor de behandeling van refractaire epilepsie een dosis anticonvulsiva geleidelijk verhoogd totdat de aanvallen goed onder controle zijn, terwijl tegelijkertijd de bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd. Het kan nodig zijn medicatie stop te zetten als de bijwerkingen ondraaglijk zijn.

Bijwerkingen

Tot dusverre waren de onderzoeken naar fenfluramine als een behandeling voor epilepsie klein, meestal met minder dan 100 deelnemers elk. Er zijn echter een aantal onderzoeken geweest en in totaal hebben enkele duizenden deelnemers in de afgelopen jaren deelgenomen aan onderzoek naar fenfluramineepilepsie..
De meest voorkomende bijwerkingen zijn:

• Gewichtsverlies
• Slaperigheid
• Diarree
• Constipatie
• Droge mond
• Slapeloosheid
• Vals gevoel van welzijn
• Hoge hartslag
• Misselijkheid
• Nervositeit / angst

Soms namen de bijwerkingen af ​​toen de medicatiedosis werd verlaagd. Het gewichtsverlies is consistent met de geschiedenis van fenfluramine als een behandeling voor obesitas en is waarschijnlijk te wijten aan onderdrukking van eetlust.
Het verlies van eetlust zelf kan een probleem vormen voor kinderen met LGS en het syndroom van Dravet, vooral voor degenen met ernstige cognitieve gebreken. Tot dusver hebben deelnemers aan het onderzoek echter niet te maken gehad met overmatig gewichtsverlies of ondervoeding.
Het potentieel voor pulmonaire (long) of hart (hart) bijwerkingen is een reden tot bezorgdheid, gezien het veiligheidsprofiel van fenfluramine toen het werd gebruikt als een eetlustremmer. Onderzoeksstudie deelnemers werden meestal gevolgd met een echocardiogram, een test die de bewegingen van het hart visualiseert en de hartkleppen beoordeelt.
De observaties van epilepsieonderzoek wijzen erop dat pulmonale en cardiale effecten mogelijk niet zo ernstig of zo frequent zijn als die waargenomen wanneer het werd gebruikt voor de behandeling van obesitas. Dit kan zijn omdat de dosis fenfluramine bij de behandeling van epilepsie als relatief laag wordt beschouwd in vergelijking met de dosis die werd gebruikt voor de behandeling van obesitas.
Als u of uw kind op een bepaald moment in de toekomst fenfluramine wordt voorgeschreven, is het belangrijk dat u regelmatig naar uw arts gaat, zodat u nauwlettend in de gaten kunt houden. Dit kan vroegtijdig helpen om ernstige bijwerkingen te identificeren, die een mogelijkheid bieden voor een effectieve behandeling.

Contra

Fenfluramine is niet veilig voor verschillende groepen mensen. Het mag niet worden voorgeschreven aan mensen met:

• Alcoholisme
• groene staar
• Hypertensie (hoge bloeddruk) van pulmonale hypertensie
• Type 1 diabetes
• Type 2 diabetes
• Psychotische ziekte zoals schizofrenie
• Geschiedenis van drugsmisbruik

Zwangerschap

Dit medicijn is gelabeld als Zwangerschapscategorie C, wat betekent dat er een gebrek is aan informatie over geboorteafwijkingen en zwangerschapgerelateerde complicaties. Fenfluramine is niet onderzocht tijdens borstvoeding.
Als u zwanger bent of zwanger probeert te worden, moet u uw artsen raadplegen over alle medicatiebeslissingen.

Geneesmiddelinteracties

Dit medicijn mag niet binnen 14 dagen na inname van geneesmiddelen in de monoamineoxidaseremmer (MAOI) worden ingenomen, omdat dit kan leiden tot een hypertensieve crisis..
Als u een operatie ondergaat, praat dan met uw arts over het verhoogde risico op hartstilstand door combinatie van anesthesie met fenfluramine. Mogelijk moet u extra toezicht houden tijdens de operatie.
Fenfluramine kan een negatieve invloed hebben op bepaalde geneesmiddelen, waaronder:

• Bloeddrukmedicatie, zoals guanethidine, methyldopa en reserpine
• Geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken

Zorg ervoor dat uw arts uw volledige medische geschiedenis kent en alle medicijnen die u gebruikt.

Toekomst van Fenfluramine

Op dit moment bezit Zogenix International de exclusieve licentie voor het gebruik van laaggedoseerde fenfluramine voor de behandeling van Dravet Syndrome. De FDA heeft Zoginex Breakthrough Therapy Designation voor ZX008 verleend, wat de laag gedoseerde fenfluramine is die als een onderzoeksproduct wordt bestudeerd. Het is moeilijk te voorspellen of fenfluramine wordt goedgekeurd voor de behandeling van refractaire epilepsie bij het syndroom van Dravet of LGS.
Het lopende proces omvat gecontroleerde onderzoeksstudies, waarvoor formele goedkeuring vereist is. Nadat de studies zijn afgerond, is er een procedure waarin de resultaten van het onderzoek ter goedkeuring worden voorgelegd aan de FDA. 
Of de medicatie wordt goedgekeurd, hangt af van de uitkomst van het bewijs. De resultaten met betrekking tot de effectiviteit, nadelige resultaten, bijwerkingen zullen allemaal worden verzameld en gepresenteerd aan de FDA. De FDA beschouwt deze risico's en voordelen bij het beoordelen van een nieuw medicijn op mogelijke goedkeuring.
Als een medicatie wordt goedgekeurd, zal uw arts of de arts van uw kind de mogelijke risico's en voordelen van de medicatie voor uw specifieke situatie beoordelen.

Een woord van heel goed

Als u een medische aandoening hebt waarvoor geen effectieve behandeling bestaat, zoals refractaire epilepsie, kan het soms overweldigend en hopeloos aanvoelen. Het syndroom van Dravet en LGS zijn beide voorwaarden die levenslange uitdagingen vormen voor de mensen die ze hebben en voor hun gezin.
Soms kiezen mensen met onbehandelbare medische aandoeningen ervoor om deel te nemen aan onderzoeksstudies. Dit heeft verschillende voor- en nadelen. Voordelen zijn onder meer toegang tot nieuwere medicijnen die nog niet zijn goedgekeurd, evenals nauwe medische follow-up en diagnostische tests, vaak tegen lage kosten of gratis.
Nadelen zijn onder meer blootstelling aan medicijnen die mogelijk onbekende risico's en twijfelachtige effectiviteit kunnen opleveren, evenals de mogelijkheid om in een groep vrijwilligers te worden geplaatst die mogelijk geen behandeling krijgen..
Als u of uw geliefde vuurvaste epilepsie heeft, bent u mogelijk kandidaat voor nieuwe medicijnen, nieuwe procedures of deelname aan experimenteel onderzoek. Overleg deze optie met uw arts en overweeg zorgvuldig alle beschikbare informatie.