Genetische tests en de toekomst van prostaatkankerbehandeling

Vijf nieuwe levensverlengende behandelingen - Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo en Jevtana - zijn de afgelopen vijf jaar beschikbaar geworden voor de behandeling van prostaatkanker. Gelukkig blijven de oude standby-behandelingen zoals straling, Lupron en Taxotere ook effectief. Over het algemeen verloopt prostaatkanker vrij langzaam, wat betekent dat de sterfte voor een zeer lange periode kan worden uitgesteld.
Ondanks al deze hoopvolle aspecten, lijden 28.000 mannen elk jaar aan prostaatkanker. In de meeste gevallen treedt sterfte op omdat de kanker uiteindelijk resistent wordt tegen alle standaardbehandelingen die hierboven zijn opgesomd. Als dit gebeurt, is de volgende logische stap om andersoortige behandelingen te overwegen, zoals medicijnen die door de FDA zijn goedgekeurd voor andere soorten kanker, bijvoorbeeld nierkanker of longkanker, bijvoorbeeld. Het probleem is selectie uit zoveel opties. Als je een opname wilt maken in het donker, welk pistool moet je kiezen?

Off-label agenten: een patiënt's verhaal

De zoektocht naar een effectieve off-label agent kan een grote uitbetaling hebben als je geluk hebt. Vanuit het oogpunt van de FDA kan een goedgekeurd medicijn worden gebruikt voor een niet-goedgekeurd gebruik wanneer een zorgaanbieder vindt dat het medisch geschikt is voor hun patiënt, of het komt omdat er geen goedgekeurd medicijn is om de gegeven aandoening te behandelen of omdat een patiënt alle goedgekeurde geneesmiddelen heeft geprobeerd behandelingen zonder resultaten te zien.
Laat me het verhaal van Bill vertellen. Hij werd voor het eerst gediagnosticeerd in eind 2010 met een PSA van 4,2 en een Gleason-score van 3 + 4 en werd behandeld met een operatie om de prostaat te verwijderen. Het eerste teken van verdere problemen was dat zijn pathologierapport kanker liet zien buiten de rand van de prostaat. Zijn Gleasonscore werd ook opgewaardeerd naar 4 + 5 = 9, en zijn PSA zakte nooit naar nul nadat de prostaat was verwijderd.
In maart 2011 onderging hij straling gericht op het gebied van het lichaam waar de prostaat was, maar de PSA bleef slechts een korte tijd laag. Vervolgens startte hij Lupron, maar zijn tumor werd binnen een jaar resistent. In de volgende drie jaar werd hij behandeld met de geneesmiddelen die hierboven zijn vermeld, Provenge, Zytiga, Xtandi en Taxotere. Tegen de zomer van 2014 verspreidde zijn kanker zich uitgebreid over zijn beenmerg. Behandeling met Xofigo werd gestart in februari 2014. Helaas ontwikkelde hij progressief beenmergfalen, een veel voorkomende ontwikkeling bij mannen met ongecontroleerde prostaatkanker. Zijn productie van rode bloedcellen was zo aangetast dat hij alleen in leven kon worden gehouden met maandelijkse bloedtransfusies. Toen de Xofigo in augustus 2014 werd stopgezet, was de PSA gestegen tot meer dan 120. Bill's kans om nog eens zes maanden te leven was minder dan één op de tien.
Tot nu toe beheerde een andere arts zijn zaak. Vlak voordat hij de supervisie van zijn medische zorg naar mijn kantoor verlegde, begon zijn vorige arts Bill met een off-label medicijn genaamd Mekinist. Mekinist is een pil die door de FDA is goedgekeurd voor gemetastaseerd melanoom. Omdat gebruik voor prostaatkanker (off-label gebruik) niet door een verzekering wordt gedekt, heeft Bill de pil zelf gekocht voor een bedrag van $ 10.000 per maand. Zijn investering heeft echter zijn vruchten afgeworpen. Tegen december 2014 zakte de PSA naar 18,96, zijn beenmerg begon weer te werken en hij had geen verdere bloedtransfusies meer nodig.
Bill's gezondheid verbeterde zozeer dat hij fulltime terugkeerde naar zijn werk en zelfs in de komende twee jaar regelmatig met zijn gezin naar Europa en verschillende plaatsen in de VS reisde. De Mekinist werd goed verdragen zonder noemenswaardige bijwerkingen. Helaas werd zijn prostaatkanker uiteindelijk resistent tegen Mekinist en begon de kanker te vorderen. Onze verdere intensieve inspanningen om een andere off-label magische kogel te vinden waren niet succesvol en hij bezweek aan de ziekte begin 2016.
Bill's Mekinist was een geweldige lucky pick. Nadat hij zo'n geweldige reactie tegen kanker had laten zien, was hij zelfs in staat om zijn verzekeringsmaatschappij te overtuigen om de kosten te dekken. Het bereiken van een remissie van kanker in zo'n laat stadium van de ziekte is echt opmerkelijk, een bewijs van de baanbrekende producten die in de farmaceutische industrie worden ontwikkeld. Gezien het feit dat er veel nieuwe agenten worden ontwikkeld, verbeteren de kansen op geluk, zoals Bill's geval, opnieuw.

Genetisch testen: een middel voor slimme selectie

Het probleem is nu dat er zo'n groot aantal nieuwe agenten wordt goedgekeurd voor alle verschillende soorten kanker. Hoe weet je welke agent je moet kiezen? We hebben geprobeerd om Mekinist aan een paar andere patiënten te geven, maar zonder zichtbare voordelen tegen kanker. Dit is niet verrassend gezien het feit dat prostaatkanker geen enkele ziekte is. We hebben al lang een grote variatie waargenomen in hoe patiënten reageren op verschillende middelen. Er is echter een ander gebied van snelle technologische vooruitgang dat ons kan helpen patiënten te sorteren voor specifieke therapieën. De komst van genetisch testen van tumorcellen kan uiteindelijk een einde maken aan het tijdperk van het picken van behandelingen willekeurig.
Het idee is om de behandeling te selecteren door het genetische profiel van de kankercellen te identificeren door middel van gensequencing. Ongecontroleerde cellulaire groei, "kanker", vloeit voort uit verkeerd gedrag van genen. Specifieke gemuteerde genen die gerelateerd zijn aan cellulaire groei kunnen vast komen te zitten in de "aan" -positie. Deze mutaties kunnen worden geïdentificeerd door sequentiebepaling van genen. Meer dan 50 genen zijn geïdentificeerd die defect zijn bij prostaatkanker. Genetische analyse van tumorweefsel toont aan dat in de gemiddelde kankercel ongeveer vier genen gemuteerd blijken te zijn. Het aantal gedetecteerde slechte genen kan echter variëren van slechts een tot meer dan 10.
Hoe opwindend de belofte van dit soort "slimme" selectie ook klinkt, er zijn nog een aantal uitdagingen die moeten worden overwonnen. Gensequencing kan consequent slecht werkende genen identificeren met naam, maar niet altijd met de eigenlijke functie van het gen. Wanneer we de functie wel kennen, hebben we vaak geen specifiek medicijn om het probleem dat het gen veroorzaakt tegen te gaan. Zelfs als er een actieve medicatie bestaat om een specifiek niet-functionerend gen te behandelen bij een ander type kanker, is er geen garantie dat de toediening ervan ook effectief zal zijn bij prostaatkanker. Mekinist wordt bijvoorbeeld als effectief beschouwd in het tegengaan van het wangedrag van een gen dat wordt genoemd GNAS bij patiënten met melanoom. Tot nu toe hebben we echter geen gegevens waaruit blijkt dat Mekinist effectief zal zijn voor patiënten met prostaatkanker GNAS.

Methoden voor genetische tests

We hebben zelfs geprobeerd om kankercellen te verkrijgen voor genetisch testen in Bill via een scan-gerichte botbiopsie. Helaas was de biopsie niet succesvol omdat er geen levensvatbare tumorcellen werden verkregen. Onze ervaring met biopsie om tumorcellen uit het bot te verkrijgen voor genetisch testen bij prostaatkankerpatiënten is slechts succesvol geweest bij ongeveer de helft van de patiënten bij wie we een biopsie hebben geprobeerd uit te voeren. Tot voor kort was botbiopsie de enige manier om toegang te krijgen tot het genetische materiaal in tumorcellen. Botbiopsie is echter omslachtig en oncomfortabel en vereist een naald met grote boring. Gelukkig blijft de technologie zich in een steeds sneller tempo ontwikkelen. De nieuwste doorbraak is de ontdekking dat tumor-DNA dat in het bloed wordt afgegeven door stervende kankercellen kan worden opgespoord en getest met een bloedtest.
Het testen van bloed-DNA is veel gemakkelijker dan het doen van een botbiopsie. Naast de gemaksfactor is DNA in het bloed een samengesteld van DNA dat uit alle tumoren door het lichaam wordt vrijgegeven. Het genetisch materiaal dat is afgeleid van een biopsie van een enkele tumor zal vaak niet het hele verhaal vertellen, omdat kanker zo genetisch onstabiel is dat verschillende plaatsen van kanker van dezelfde patiënt genetisch anders kunnen zijn.
Bloedonderzoek voor tumor-DNA is nu in de handel verkrijgbaar. Het bedrijf dat de test uitvoert, heet Guardant Health. Ze noemen hun bloedtest die test op kankergenen Guardant360. De test test voor 70 van de meest voorkomende mutaties bij kanker. Er zijn studies uitgevoerd om te testen of de abnormale genen die in het bloed zijn gedetecteerd, overeenkomen met de abnormale genen die door een traditionele tumorbiopsie bij dezelfde patiënt zijn gedetecteerd. De bloedtest lijkt buitengewoon goed te presteren.

Nadat een abnormaal gen is gedetecteerd

Dus laten we terugkeren naar ons hoofdthema van het gebruiken van genetisch afgeleide informatie om off-label kankerbehandelingen te selecteren bij mannen met prostaatkanker die hun door de FDA goedgekeurde behandelingsopties hebben uitgeput. Wanneer een abnormaal gen wordt gedetecteerd, zijn er in principe vier mogelijke uitkomsten:

Er is geen bekende therapie geassocieerd met dit specifieke abnormale kankergen.
Er is een door de FDA goedgekeurde behandeling voor prostaatkanker beschikbaar voor dit specifieke gen
Er is een FDA-goedgekeurde behandeling beschikbaar die werkt voor een ander type kanker (long, nier, melanoom, enz.) Die mogelijk antikankeractiviteit bij prostaatkanker heeft met deze specifieke genafwijking.
Er zijn nieuwe middelen die worden geëvalueerd voor deze specifieke genetische afwijking in klinische onderzoeken, hetzij bij prostaatkanker, hetzij bij een ander type kanker. Patiënten die dit type mutatie hebben, zullen waarschijnlijk eerder reageren op dit specifieke middel, rekening houdend met de bekende werkingswijze van het middel.

Verwijzend naar het bovenstaande in praktische termen, zullen de eerste twee uitkomsten patiënten niet veel helpen. Specifiek, met betrekking tot de tweede uitkomst, hebben de meeste patiënten die genetische testen op prostaatkanker ondergaan, de prostaatkanker-gerelateerde FDA-goedgekeurde behandelingsopties al uitgeput. De derde en vierde uitkomsten zijn diegenen die kunnen wijzen op een type therapie dat anders verloren zou gaan op de achtergrond van de veelheid aan afwijkende opties die in aanmerking komen.
Het is jammer dat het genenprofiel van Bill nooit kan worden verkregen ondanks onze inspanningen. De impact van Mekinist op zijn lange levensduur en kwaliteit van leven was echt verbazingwekkend. Op dit moment weten we niet of zijn uitstekende reactie plaatsvond omdat hij een storing had in GNAS, een ander gen of in een specifieke combinatie van genen. Nu echter met eenvoudige toegang tot genetische informatie door middel van bloedonderzoek met Guardant360, zullen we kunnen leren welke behandelingen waarschijnlijk een kankerrespons zullen veroorzaken op basis van het specifieke genetische profiel van elke patiënt..