Een overzicht van RNAi-therapie

RNA-interferentie (RNAi) -therapie is een soort biotechnologie die genen target en verandert. Het wordt onderzocht om een ​​aantal verschillende aandoeningen, waaronder kanker, te behandelen. In augustus 2018 keurde de FDA het eerste RNAi-therapiedrug, Onpattro, goed voor gebruik bij patiënten met een zeldzame ziekte die erfelijke transthyretine-gemedieerde amyloïdose (hATTR-amyloïdose) wordt genoemd. hATTR wordt gekenmerkt door een abnormale eiwitopbouw in organen en weefsels, wat uiteindelijk kan resulteren in het verlies van gevoel in de ledematen.

Achtergrond

RNAi-therapie wordt gecreëerd door gebruik te maken van een proces dat van nature voorkomt in de lichaamscellen op genetisch niveau. Er zijn twee hoofdcomponenten van genen: deoxyribonucleïnezuur (DNA) en ribonucleïnezuur (RNA). De meeste mensen hebben gehoord van DNA en herkennen het klassieke dubbelstrengs of dubbele helix, maar ze zijn misschien niet bekend met typisch enkelstrengig RNA.
Hoewel het belang van DNA al vele decennia bekend is, hebben we pas de afgelopen jaren een beter inzicht gekregen in de rol van RNA.
DNA en RNA werken samen om te bepalen hoe iemands genen werken. Genen zijn verantwoordelijk voor alles, van het bepalen van de oogkleur van een persoon tot het bijdragen aan het levenslange risico van bepaalde ziekten. In sommige gevallen zijn genen pathogeen, wat betekent dat ze ervoor kunnen zorgen dat mensen later in hun leven met een aandoening worden geboren of zich ontwikkelen. De genetische informatie wordt gevonden in DNA.
Behalve dat het een "boodschapper" is voor genetische informatie gehuisvest in DNA, kan RNA ook bepalen hoe - of zelfs als - bepaalde informatie wordt verzonden. Kleinere RNA's, micro-RNA of miRNA genoemd, hebben controle over veel van wat er in de cellen gebeurt. Een ander type RNA, genaamd messenger RNA of mRNA, kan een signaal voor een bepaald gen uitschakelen. Dit wordt aangeduid als "silencing" van de expressie van dat gen.
Behalve messenger RNA hebben onderzoekers ook andere soorten RNA gevonden. Sommige typen kunnen de aanwijzingen voor het maken van bepaalde eiwitten inschakelen of "verhogen" of wijzigen hoe en wanneer de instructies worden verzonden.
Wanneer een gen wordt gedempt of uitgeschakeld door RNA, wordt dit interferentie genoemd. Daarom hebben onderzoekers die biotechnologie ontwikkelen die het natuurlijk voorkomende cellulaire proces benut, RNA-interferentie of RNAi-therapie genoemd.
RNAi-therapie is nog steeds een relatief nieuwe biotechnologie. Minder dan een decennium na de publicatie van een paper over het gebruik van de methode in wormen, won het team van wetenschappers gecrediteerd met het creëren van de technologie de Nobelprijs voor de Geneeskunde 2006.
In de jaren sinds onderzoekers over de hele wereld het potentieel voor het gebruik van RNAi bij mensen hebben onderzocht. Het doel is therapieën te ontwikkelen die kunnen worden gebruikt om bepaalde genen te targeten die gezondheidsomstandigheden veroorzaken of daaraan bijdragen. Hoewel er al gentherapieën zijn die op deze manier kunnen worden gebruikt, opent het benutten van de rol van RNA de mogelijkheid voor een meer specifieke behandeling.

Hoe het werkt

Terwijl DNA beroemd dubbelstrengs is, is RNA bijna altijd enkelstrengig. Wanneer RNA twee strengen heeft, is het bijna altijd een virus. Wanneer het lichaam een ​​virus detecteert, zal het immuunsysteem het proberen te vernietigen.
Onderzoekers onderzoeken wat er gebeurt als een ander type RNA, bekend als klein verstorend RNA (siRNA), in cellen wordt ingebracht. In theorie zou de methode een directe en effectieve manier zijn om genen te controleren. In de praktijk blijkt het ingewikkelder te zijn. Een van de belangrijkste problemen waar onderzoekers tegenaan lopen, is het veranderen van twee-strengs RNA in de cellen. Het lichaam denkt dat dubbelstrengig RNA een virus is, daarom lanceert het een aanval.
Niet alleen voorkomt de immuunrespons dat het RNA zijn werk doet, maar het kan ook ongewenste bijwerkingen veroorzaken.

Potentiële voordelen

Onderzoekers ontdekken nog steeds potentiële toepassingen voor RNAi-therapie. De meeste toepassingen zijn gericht op de behandeling van ziekten, met name die welke zeldzaam of moeilijk te behandelen zijn, zoals kanker.
Wetenschappers kunnen de techniek ook gebruiken om meer te leren over hoe cellen werken en om een ​​dieper inzicht in de menselijke genetica te ontwikkelen. Onderzoekers kunnen RNAi-splitsingstechnieken zelfs gebruiken om planten te bestuderen en te experimenteren met gemanipuleerde gewassen voor voedsel. Een ander gebied waar wetenschappers vooral hoopvol zijn, is de ontwikkeling van vaccins, omdat RNAi-therapie het vermogen zou bieden om te werken met specifieke pathogenen, zoals een bepaalde stam van een virus..

nadelen

RNAi-therapie is veelbelovend voor een aantal toepassingen, maar het stelt ook aanzienlijke uitdagingen. Bijvoorbeeld, hoewel de therapie specifiek gericht kan zijn om alleen bepaalde genen te beïnvloeden, als de behandeling "het merkteken mist", zou een toxische immuunrespons kunnen resulteren in.
Een andere beperking is dat RNAi-therapie goed is voor het uitschakelen van genen die problemen veroorzaken, maar dat is niet de enige reden waarom iemand een genetische aandoening zou hebben. In sommige gevallen is het probleem dat een gen niet wordt uitgeschakeld als het niet actief is of niet werkt. RNA zelf kan genen aan- en uitschakelen. Zodra dat vermogen door onderzoekers wordt aangewend, zullen de mogelijkheden voor RNAi-therapie groter worden.

Onpattro

In 2018 keurde de FDA een medicijn met de naam patisiran goed om te worden verkocht onder de merknaam Onpattro. Met behulp van kleine interfererende ribonucleïnezuurtherapie (siRNA) is Onpattro de eerste van de nieuwe geneesmiddelenklasse die door de FDA wordt goedgekeurd. Het is ook de eerste goedgekeurde behandeling voor patiënten met de zeldzame genetische aandoening die erfelijke transthyretine-gemedieerde amyloïdose (hATTR) wordt genoemd.
Er wordt aangenomen dat ongeveer 50.000 mensen wereldwijd hATTR hebben. De aandoening treft verschillende delen van het lichaam, waaronder het gastro-intestinale systeem, het cardiovasculaire systeem en het zenuwstelsel. Door een genetische mutatie werkt een door de lever geproduceerd eiwit dat transthyretin (TTR) wordt genoemd, niet correct. Mensen met hATTR ervaren symptomen als gevolg van een opeenhoping van dit eiwit in verschillende delen van hun lichaam.
Wanneer andere lichaamssystemen worden beïnvloed door de opbouw van TTR, ervaren mensen met hATTR een scala aan symptomen, waaronder gastro-intestinale problemen zoals diarree, obstipatie en misselijkheid, of neurologische symptomen die lijken op een beroerte of dementie. Cardiale symptomen, zoals hartkloppingen en atriale fibrillatie, kunnen ook voorkomen.
Een klein aantal volwassen patiënten met hATTR kunnen Onpattro specifiek gebruiken voor de behandeling van de zenuwziekte (polyneuropathie) die optreedt als gevolg van een opgebouwde TTR in het zenuwstelsel.
De symptomen van polyneuropathie worden meestal gevoeld in de armen en benen.
Onpattro wordt ingebracht in het lichaam en gaat rechtstreeks naar de lever, waar het de productie van de schadelijke eiwitten uitschakelt. Door de opbouw van de eiwitten in de perifere zenuwen te vertragen of te stoppen, is het doel om de symptomen (zoals tintelingen of zwakte) die zich als gevolg daarvan ontwikkelen te verminderen.
Toen het medicijn werd getest, merkten patiënten die Onpattro kregen een verbetering van hun symptomen op in vergelijking met degenen die een placebo kregen (geen medicatie). Sommige patiënten meldden bijwerkingen gerelateerd aan het ontvangen van infusietherapie, waaronder blozen, misselijkheid en hoofdpijn.
Vanaf het begin van 2019 ontwikkelt Alnylam, de fabrikant van Onpattro, aanvullende geneesmiddelen met behulp van RNAi-therapie waarvan ze hopen dat ze ook FDA-goedkeuring zullen krijgen.
Wat zijn MicroRNA's?