Families gepredisponeerd voor kanker Het Li-Fraumeni-syndroom

Li-Fraumeni-syndroom, of LFS, is een genetische aandoening die mensen vatbaar maakt voor verschillende kankers. Mensen met LFS ontwikkelen deze kankers vaak eerder in het leven dan wat typisch is voor de algemene bevolking. Er kan ook een groter risico zijn op tweede of volgende kankers in LFS.
Het syndroom werd voor het eerst herkend in verschillende families die een breed scala aan verschillende kankers ontwikkelden, vooral sarcomen, vroeg in hun leven. Bovendien leken familieleden meer kans te hebben om meerdere, nieuwe en verschillende kankers te ontwikkelen in de loop van hun leven. Frederick Li en Joseph Fraumeni, Jr, waren artsen die als eerste verslag uitbrachten over deze bevindingen in 1969, en zo kreeg LFS zijn naam.

Waarom het hogere risico op kanker?

Mensen met het Li-Fraumeni-syndroom hebben een hoger risico op kanker omdat ze een zogenoemde kiemlijnmutatie hebben geërfd in een belangrijk gen genaamd TP53.
Een kiembaanmutatie is een genetische verandering die is opgetreden in de kiembaan van de ouders van het aangedane individu, dat wil zeggen dat er in eerste instantie een mutatie optreedt in de cellen in de eierstokken of teelballen die aanleiding geven tot ei en sperma. Mutaties in deze cellen zijn de enige soorten mutaties die direct aan het nageslacht kunnen worden doorgegeven op het moment van de conceptie wanneer het ei en sperma elkaar ontmoeten om een zygote te vormen. Aldus zullen kiemlijnmutaties elke cel in het lichaam van de nieuwe nakomelingen beïnvloeden; somatische mutaties daarentegen ontwikkelen zich op een gegeven moment ergens in een individu na conceptie, of veel, veel later, en ze beïnvloeden een variabel aantal cellen in het lichaam.
De belangrijkste kiembaanmutaties in families met LFS zijn die mutaties die de functie van het TP53-gen beïnvloeden. In de wereld van kankeronderzoek is het TP53-gen zo kritisch dat het de 'bewaker van het genoom' wordt genoemd.
TP53 is een tumor suppressor gen - dat wil zeggen, het is een gen dat een cel beschermt tegen een stap op het pad naar kanker. Wanneer dit gen zodanig muteert dat het niet werkt zoals het bedoeld is, of zo dat de functie ervan sterk wordt verminderd, kan de cel doorgroeien naar kanker, vaak in combinatie met andere genetische veranderingen. Testen voor TP53 Kiemlijn-mutaties werden voor het eerst ontwikkeld in 1990, toen de link tussen p53 en LFS werd bevestigd. Sindsdien zijn er bijna 250 mutaties doorheen de TP53 gen zijn gedetecteerd.
Een mutatie in een ander gen, hCHK2, is ook in verband gebracht met LFS, maar de betekenis ervan is onduidelijk. Het hCHK2-gen is een tumorsuppressorgen dat wordt geactiveerd als reactie op DNA-schade. Slechts een klein aantal families draagt deze mutatie, en de getroffenen hebben een vergelijkbaar bereik van maligniteiten als die met de TP53-mutaties.

Hoe hoog is het risico?

Men schat dat een persoon met LFS over het algemeen 50% kans heeft om op de leeftijd van 40 kanker te ontwikkelen en een kans van 90% op de leeftijd van 60 jaar. Als je LFS hebt, hangt je individuele risico gedeeltelijk af van of u nu man of vrouw bent, met vrouwtjes die over het algemeen een hoger risico hebben dan mannen.
Als je op 50-jarige leeftijd kijkt naar het levenslange risico van kanker bij mannen en vrouwen met LFS, dan is het risico op het ontwikkelen van kanker als volgt verdeeld: 93 procent voor vrouwen en 68 procent voor mannen. Als ze kanker ontwikkelen, ontwikkelen vrouwen die kanker ook op een eerdere leeftijd: gemiddeld 29 jaar, versus 40 jaar oud bij mannen.
Het hogere risico bij vrouwen is voornamelijk te wijten aan borstkanker met vroege aanvang, volgens de studie van Mai en collega's. Deze onderzoekers ontdekten ook dat, bij vrouwen die positief testten op TP53-mutaties, borstkanker veruit de meest voorkomende maligniteit was. De cumulatieve incidentie van borstkanker was ongeveer 85 procent op 60-jarige leeftijd. In dezelfde studie nam het risico op borstkanker significant toe tijdens de jaren 20 van de vrouw, wat bevestigt dat screening tegen borstkanker vanaf 20 jaar een goede praktijk is bij vrouwen met LFS.
Dit risiconiveau voor TP53-mutaties is vergelijkbaar met dat wat wordt gezien bij vrouwen met kiemlijnmutaties in BRCA1 en BRCA2 - deze genen stegen naar bekendheid met populaire rapportage over genetisch testen van BRCA1 / 2-mutaties en preventieve mastectomieën (door beroemdheden zoals Angelina Jolie).

Wat zijn de betrokken kernkankers??

Elke vorm van kanker kan zich op elk moment in een persoon ontwikkelen. Het is echter bekend dat mensen met LFS vroege diagnose van kanker hebben en een hoog lifetime risico lopen op verschillende "kern" soorten kanker, waaronder de volgende:

osteosarcoom-de meest voorkomende vorm van kanker die in de botten begint
Zachtheidssarcomen-een type kanker dat ontstaat uit bepaalde weefsels, zoals vet, spieren, zenuwen, vezelweefsels, bloedvaten of diepe huidweefsels
Vroegtijdige borstkanker
Hersentumors
Leukemie-een kanker van de bloedvormende cellen
Bijniercarcinoom-een kanker van de bijnierschors, de buitenste laag van de bijnieren. De bijnieren liggen bovenop de nieren en spelen een belangrijke rol in verschillende hormonale functies.

In een onderzoek uit 1997 door Kleihues was het meest algemeen geïdentificeerde sarcoom in LFS osteosarcoom, overeenkomend met 12,6 procent van de gevallen, gevolgd door hersentumoren (12 procent) en weke delen sarcomen (11,6 procent). Van de wekedelensarcomen zijn rhabdomyosarcomen (RMS) het vaakst geïdentificeerd. Andere minder frequente sarcomen die zijn gemeld, zijn fibrosarcomen (die niet langer als een echte entiteit worden beschouwd), atypische fibroxanthomas, leiomyosarcomen, orbitale liposarcomen, spindelcelsarcoma's en ongedifferentieerde pleomorphische sarcomen. Hematologische neoplasmata, of bloedkankers (zoals acute lymfoblastische leukemie en Hodgkin-lymfoom) en adrenocorticale carcinomen traden op met een frequentie van respectievelijk 4,2 en 3,6 procent.
Naarmate er meer families met genetische mutaties die kenmerkend zijn voor LFS zijn geïdentificeerd, zijn veel meer kankers betrokken.
Het LFS-kankerspectrum is uitgebreid met melanoom, long, gastro-intestinale tractus, schildklier-, eierstok- en andere kankers.
Op basis van traditionele beoordelingen lijkt het risico op het ontwikkelen van wekedelensarcoom en hersenkanker het grootst bij kinderen, terwijl het risico op osteosarcoom het hoogst is tijdens de adolescentie, en het risico op borstkanker bij vrouwen aanzienlijk toeneemt vanaf 20 jaar en ouder wordt volwassenheid. Deze statistieken zijn echter aan verandering onderhevig, omdat de praktijk van het testen op kanker-predispositie genen zich heeft ontwikkeld.

Hoe wordt het Li-Fraumeni-syndroom gedefinieerd?

Er zijn verschillende criteria en definities voor dit syndroom. Sommigen zijn meer inclusief dan anderen. Klassieke LFS is de meest beperkende definitie, omdat het een sarcoomdiagnose vereist voor de leeftijd van 45, terwijl latere definities zoals de Chompret-criteria probeerden de zich ontwikkelende wetenschappelijke kennis over tumortypes en over leeftijden bij de diagnose samen te vouwen..
Klassieke LFS-criteria:

U wordt gediagnosticeerd met een sarcoom (een kankertype dat cellen van spier / skelet / gewrichten / vet oorsprong bevat) vóór de leeftijd van 45 jaar en
Een eerstegraads familielid (ouder, broer of zus of kind) met een kanker gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 45 jaar en
Een andere familielid in de eerste of tweede graad (inclusief tantes, ooms en meer) met elke kanker gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 45 jaar of een sarcoom gediagnosticeerd op elke leeftijd.

Li-Fraumeni-achtige (LFL) criteria:

De LFL-criteria werpen een breder net uit met andere kankertypen en omvatten enkele familieleden die na de leeftijd van 45 zijn gediagnosticeerd en er zijn twee verschillende definities in gebruik:
Birch-definitie: U wordt gediagnostiseerd met elke kinderkanker of sarcoom, hersentumor of adrenocortaal carcinoom gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 45 jaar en een familielid in de eerste of tweede graad met een typische Li-Fraumeni-kanker (sarcoom, borstkanker, hersentumor, bijniercarcinoom of leukemie) op elke leeftijd en een familielid in de eerste of tweede graad met kanker vóór de leeftijd van 60 jaar.
Eels definitie: Je hebt 2 verwanten in de eerste of tweede graad met Li-Fraumeni-gerelateerde maligniteiten (sarcoom, borstkanker, hersentumor, leukemie, adrenocorticale tumor, melanoom, prostaatkanker, alvleesklierkanker) op elke leeftijd.

Chompret criteria:

U hebt een tumor behorend tot het Li-Fraumeni-tumorspectrum (wekedelensarcoom, osteosarcoom, premenopausale borstkanker, hersentumor, bijnierschorscarcinoom, leukemie of bronchoalveolaire longkanker) vóór de leeftijd van 46 jaar en ten minste één familielid in de eerste of tweede graad met een Li-Fraumeni-tumor (behalve borstkanker, als u borstkanker heeft) vóór de leeftijd van 56 jaar of met meerdere tumoren of
U hebt meerdere tumoren (behalve meerdere borsttumoren), waarvan 2 behoren tot het Li-Fraumeni-tumorspectrum en waarvan de eerste vóór de leeftijd van 46 jaar plaatsvond of
U krijgt de diagnose adrenocorticaal carcinoom of choroïde plexus-tumor, ongeacht de familiegeschiedenis.

Volgens de beoordeling van LFS door Schneider en collega's heeft ten minste 70 procent van de personen die klinisch zijn gediagnosticeerd (dat wil zeggen, met behulp van definities zoals die hierboven) een identificeerbare schadelijke kiemlijnmutatie in het TP53-tumorsuppressorgen.

Beheer van kankers

Als een persoon met LFS kanker ontwikkelt, wordt routinematige kankerbehandeling aanbevolen, met uitzondering van borstkanker, waarbij mastectomie, in plaats van lumpectomie, wordt aanbevolen om het risico op een tweede borstkanker te verminderen en ook bestralingstherapie te voorkomen.
Degenen met LFS wordt geadviseerd om waar mogelijk bestralingstherapie te vermijden om het risico op door secundaire straling geïnduceerde maligniteiten te beperken. Wanneer echter straling medisch noodzakelijk wordt geacht om de overlevingskans van een bepaalde maligniteit te verbeteren, kan dit naar goeddunken van de behandelend arts en de patiënt worden gebruikt..

Screening en bewaking

Er is een groeiende vraag naar experts om een consensus te bereiken over hoe families met FLS moeten worden gescreend en verzorgd. Helaas, terwijl de wetenschap snel evolueert, bestaat er nog geen dergelijke consensus op alle gebieden.
De frequentie van schadelijk TP53 mutaties in de algemene populatie zijn onbekend en de werkelijke frequentie van FLS is onbekend. Schattingen variëren tussen 1 op 5.000 en 1 op 20.000. Naarmate meer gezinnen TP53-tests ondergaan, kan de werkelijke prevalentie van LFS duidelijker worden.

Het aanpakken van het risico op borstkanker

In de Verenigde Staten wordt in de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) -richtlijnen jaarlijkse borst-MRI voor leeftijden van 20-29 jaar en jaarlijkse MRI en mammografie van 30 tot 75 jaar aanbevolen. In Australië bevelen nationale richtlijnen aan dat bilaterale borstamputatie moet worden aangeboden, anders wordt jaarlijkse borst-MRI aanbevolen van 20 tot 50 jaar. Schön en collega's bevelen aan dat de optie voor risicoverminderende bilaterale borstamputatie of borstonderzoek wordt overwogen bij vrouwen zonder kanker met een mutatie in de TP53 gen.
NCCN-aanbevelingen
Op basis van de bevinding dat het risico op borstkanker aanzienlijk stijgt na het tweede decennium, hebben aanbevelingen erin voorzien dat bilaterale borstamputatie vanaf 20 jaar moet worden overwogen. Het jaarlijkse risico op borstkanker piekt rond de leeftijd van 40-45 jaar en neemt vervolgens af, zodat bilaterale borstamputatie plaatsvindt. minder waarschijnlijk vrouwen ten goede van 60 jaar.

Breast awareness, vanaf 18 jaar, met periodiek, consistent zelfonderzoek van de borsten.
Klinisch borstonderzoek, elke 6-12 maanden, vanaf 20 jaar
Leeftijd 20-29 jaar, jaarlijkse borst-MRI-screening met contrast
Leeftijd 30-75 jaar, jaarlijkse borst-MRI-screening met contrast en mammogram met inachtneming van Tomosynthese
Leeftijd> 75 jaar, management moet op individuele basis worden overwogen.
Voor vrouwen met een TP53-mutatie die worden behandeld voor borstkanker en die geen bilaterale borstamputatie hebben gehad, moet screening met jaarlijkse borst-MRI en mammografie worden voortgezet zoals hierboven beschreven..
Wanneer de optie van risicoverminderende borstamputatie wordt besproken, moet er advies zijn over de mate van bescherming, mate van leeftijdspecifiek kankerrisico, reconstructie-opties en concurrerende risico's van andere kankers. Psychosociale, sociale en levenskwaliteitaspecten van het ondergaan van risicoverminderende borstamputatie moeten in dergelijke discussies worden betrokken.

Het aanpakken van ander kankerrisico

NCCN-aanbevelingen

Uitgebreid lichamelijk onderzoek inclusief neurologisch onderzoek met een hoge verdenkingsindex voor zeldzame kankers en tweede maligniteiten bij overlevenden van kanker elke 6-12 maanden.
Colonoscopie en bovenste endoscopie om de 2-5 jaar vanaf de leeftijd van 25 jaar of 5 jaar vóór de vroegst bekende darmkanker in het gezin (wat eerst komt).
Jaarlijks dermatologisch onderzoek vanaf 18 jaar.
Jaarlijkse MRI voor het hele lichaam
Jaarlijkse hersen-MRI kan worden uitgevoerd als onderdeel van de MRI van het hele lichaam of als een afzonderlijk onderzoek.

Andere vormen van screening en bewaking

Er was een proefonderzoek met positron emissie tomografie (FDG-PET) / CT-scans bij volwassenen met LFS die tumoren detecteerden in drie van de 15 personen. Deze PET-CT-scans, ook al zijn ze uitstekend geschikt voor het vinden van bepaalde tumoren, verhogen ook de blootstelling aan straling telkens wanneer ze worden uitgevoerd. Daarom is deze scanmethode gestopt en verschoven naar MRI voor volwassenen voor volwassenen met TP53 schadelijke varianten.
Verschillende onderzoeksgroepen zijn begonnen met het gebruik van een intensief screeningsprogramma, waaronder snelle MRI in het hele lichaam, MRI in de hersenen, onderzoek van de echografie in de buik en laboratoriumtests van de bijnierfunctie van de bijnieren. Dit soort surveillanceprogramma kan de overleving van mensen met LFS verbeteren door tumoren te detecteren voordat er symptomen zijn, maar er zijn meer studies nodig om aan te tonen dat dit soort regime werkt bij volwassenen en kinderen met LFS.
Personen met LFS zijn gevraagd naar hun houding ten aanzien van kankersurveillance en de meesten lijken te geloven in de waarde van surveillance om tumoren in een vroeg stadium te detecteren. Ze meldden ook een gevoel van controle en veiligheid in verband met deelname aan een regulier surveillanceprogramma
Kinderen testen op TP53-mutaties
Het is mogelijk om kinderen en adolescenten te testen op de kenmerkende mutaties van LFS, maar er zijn bezorgdheid geuit over de mogelijke risico's, voordelen en beperkingen van het doen daarvan, waaronder het gebrek aan bewezen surveillance of preventiestrategieën en zorgen over stigmatisering en discriminatie..
Het is aanbevolen om personen jonger dan 18 jaar te testen TP53 pathogene varianten worden gedaan binnen een programma dat zowel pre-test en post-test informatie en counseling biedt.