Waarom zijn tumorsuppressors met genen belangrijk bij kanker?
Tumor suppressor-genen zijn ook bekend als antioncogenen of verlies van functie genen.
Typen tumorsuppressor genen
Er zijn 3 hoofdtypen tumorsuppressorgenen:- Eén type vertelt cellen dat ze moeten vertragen en stoppen met delen.
- Een ander type is verantwoordelijk voor het herstellen van schade in DNA die kan optreden wanneer cellen delen (DNA-herstelgenen of mutatorgenen).
- Een derde type is verantwoordelijk voor het vertellen van cellen wanneer ze moeten sterven, een proces dat apoptose of geprogrammeerde celdood wordt genoemd.
Oncogenes versus Tumor Suppressor Genen
Er zijn twee primaire soorten genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van kanker, oncogenen en tumorsuppressorgenen. De term oncogenen betekent letterlijk 'kankergenen' en deze genen resulteren in de ongecontroleerde groei van cellen. (Proto-oncogenen zijn de genen die cellen helpen groeien, en wanneer ze worden gemuteerd zodat ze slecht functioneren, worden ze dan oncogenen genoemd).Tumor suppressor genen zijn gemakkelijker te beschrijven door een analogie te gebruiken.
Analogie bij het rijden: Tumor Suppressor Genen zijn de remmen
Met al het nieuws over immunotherapie, en het horen van stukjes en beetjes over "aan en uit schakelaars" met kanker, kan het helpen om heel simplistisch cellen als een auto te beschouwen. In elke cel is er een gaspedaal en remmen. In normale auto's werken beide goed. Meerdere processen zorgen ervoor dat ze in balans blijven, zodat de auto allebei gestaag voortbeweegt, maar niet crasht.Kanker begint met een reeks mutaties in genen. Genen functioneren als een blauwdruk voor het maken van eiwitten met verschillende functies. Sommige mutaties zijn geen big deal - we noemen ze mutaties in de passagier. De probleemmutaties zijn die waarbij de bestuurder is betrokken. De bestuurder kan besluiten te snel of te langzaam te gaan. Je kunt erover horen als 'driver-mutaties', niet omdat ze in een auto rijden, maar omdat ze de groei van kankercellen stimuleren.
Kanker kan verband houden met problemen met de versneller of met de remmen, maar vaak vindt schade aan zowel oncogenen als tumorsuppressorgenen plaats voordat zich een kanker ontwikkelt. Met andere woorden, het gaspedaal moet op de vloer worden vastgezet EN de remmen moeten defect raken. Het feit dat kanker vaak een aantal verschillende mutaties vereist, is een van de redenen waarom kanker vaker voorkomt bij ouderen.
In deze auto-analogie:
- Oncogenen zijn de genen die de gaspedaal regelen
- Tumor suppressor genen controleren de remmen
Gebruikmakend van deze analogie met betrekking tot de verschillende soorten tumorsuppressorgenen die hierboven zijn vermeld, zijn sommige typen verantwoordelijk voor het raken van de remmen, sommige repareren gebroken remmen en andere slepen de auto weg wanneer deze niet kan worden gerepareerd.
Inheritance and Oncogenes vs. Tumor Suppressor Genes
Er zijn verschillende belangrijke verschillen tussen oncogenen en tumorsuppressorgenen bij kanker.Over het algemeen zijn oncogenen dominant. In ons lichaam hebben we twee sets van elk van onze chromosomen en twee sets genen: één van elk van onze ouders. Met dominante genen hoeft slechts één van de twee kopieën te worden gemuteerd of abnormaal om een negatief effect te veroorzaken. Een analogie zijn bruine ogen. Als mensen één kopie van het gen voor bruine ogen en één kopie van het gen voor blauwe ogen erven, zal hun oogkleur altijd bruin zijn. In de auto-analogie is slechts één exemplaar van een gemuteerd gen nodig dat de accelerator voor de auto beheert om uit de hand te lopen (slechts één van de twee proto-oncogenen moet worden gemuteerd om een oncogen te worden).
Tumor suppressor-genen, daarentegen, hebben de neiging om te zijn recessief. Dat wil zeggen, net zoals je twee genen nodig hebt voor blauwe ogen om een baby met blauwe ogen te hebben, moeten twee suppressorgenen allebei worden beschadigd om bij te dragen aan kanker.
Het is belangrijk op te merken dat de relatie tussen oncogenen en tumorsuppressorgenen veel complexer is dan deze, en de twee zijn vaak met elkaar verweven. Een mutatie in een suppressorgen kan bijvoorbeeld resulteren in eiwitten die niet in staat zijn om mutaties in een oncogen te repareren.
Tumor Suppressor Genes en de "2 Hit Hypothesis"
Het begrijpen van de recessieve aard van tumorsuppressorgenen kan nuttig zijn bij het begrijpen van genetische predisposities en erfelijke kanker.Een voorbeeld van tumorsuppressorgenen zijn de BRCA1 / BRCA2-genen, ook wel bekend als de "borstkankergenen". Mensen met een mutatie in een van deze genen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van borstkanker (onder andere kankers). Maar niet iedereen met het gen ontwikkelt borstkanker. Het eerste exemplaar van deze genen is gemuteerd bij de geboorte, maar het is pas wanneer een nieuwe mutatie optreedt na de geboorte (een verworven mutatie of somatische mutatie) dat er abnormale reparatie-eiwitten worden gemaakt die het risico op kanker verhogen.
Het is belangrijk op te merken dat er verschillende genen zijn geassocieerd met de ontwikkeling van borstkanker (niet alleen BRCA-genen), waarvoor genetische tests beschikbaar zijn, en van veel van deze wordt gedacht dat ze tumorsuppressorgenen zijn.
Niet-BRCA-genen die het risico op borstkanker verhogen Deze recessieve aard is wat wordt bedoeld in de '2-hit-hypothese' van kanker. De eerste kopie (in het bovenstaande voorbeeld, de overgenomen kopie van het defecte gen) is de eerste hit en een latere mutatie in de andere kopie van het gen later in het leven is de tweede hit.
Van belang is dat het hebben van "2 hits" alleen niet genoeg is om tot kanker te leiden. Schade aan DNA-cellen (uit de omgeving of als gevolg van normale metabolische processen in cellen) moet dan optreden, en samen kunnen de twee gemuteerde kopieën van het tumorsuppressorgen niet coderen voor effectieve eiwitten om de schade te herstellen.
Tumor Suppressor Genen en erfelijke kanker
Men denkt dat erfelijke kankersyndromen 5 procent of minder van de kankers uitmaken, maar het percentage kankers dat aan deze genen kan worden toegeschreven, is waarschijnlijk veel hoger. Genetische screening is nu beschikbaar voor verschillende van deze ziektebeelden, maar in veel gevallen kan een genetische predispositie niet worden gevonden bij het testen. In dit geval is het erg nuttig voor mensen om te werken met een genetisch adviseur die mogelijk meer kan begrijpen over risico's op basis van familiegeschiedenis.Twee basisrollen van Tumor Suppressor Genen: Gatekeepers en Caretakers
Zoals eerder opgemerkt, kunnen tumorsuppressorgenen functioneren als de "remmen" van de auto op drie primaire manieren, maar de celgroei remmen, gebroken DNA repareren of een cel laten sterven. Dit type tumorsuppressorgenen kan worden beschouwd als "gatekeeper" -genen.Toch functioneren sommige tumorsuppressorgenen meer als een verzorger. Deze genen coderen voor eiwitten die veel van de functies van andere genen overzien en reguleren (eiwitten gecodeerd door de genen) om de stabiliteit van DNA te behouden.
In de onderstaande voorbeelden werken Rb, APC en p53 als poortwachters. Daarentegen functioneren BRCA1 / BRCA2-genen meer als verzorgers en reguleren ze de activiteit van andere eiwitten die betrokken zijn bij celgroei en -reparatie.
Voorbeelden van Tumor Suppressor Genen
Er zijn nu veel verschillende tumorsuppressorgenen geïdentificeerd en het is waarschijnlijk dat er in de toekomst nog veel meer zullen worden geïdentificeerd.Geschiedenis
Tumor suppressor-genen werden voor het eerst geïdentificeerd bij kinderen met retinoblastoom. Bij retinoblastoom is, in tegenstelling tot veel tumorsuppressorgenen, het tumor-gen dat wordt geërfd dominant - en maakt het daarom mogelijk dat kankers zich ontwikkelen bij jonge kinderen. Als een van de ouders het gemuteerde gen draagt, ervaart 50 procent van hun kinderen het gen en loopt het risico op retinoblastoom.Veelvoorkomende voorbeelden
Enkele voorbeelden van tumorsuppressorgenen geassocieerd met kanker zijn onder meer:- RB: het suppressorgen dat verantwoordelijk is voor retinoblastoom
- p53-gen: het p53-gen codeert voor een eiwit p53.waardoor genherstel in cellen wordt gereguleerd. Mutaties in dit gen zijn betrokken bij ongeveer 50 procent van de kankers. Overerfde mutaties in het p53-gen komen veel minder vaak voor dan verworven mutaties en resulteren in de erfelijke aandoening die bekend staat als Li Fraumeni-syndroom. De p53 codeert voor eiwitten die cellen laten sterven als ze onherstelbaar worden beschadigd, een proces dat apoptose wordt genoemd.
- BRCA1 / BRCA2-genen: deze genen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 5 procent tot 10 procent van de borstkankers, maar zowel BRCA1-genmutaties als BRCA2-genmutaties gaan ook gepaard met een verhoogd risico op andere vormen van kanker. (BRCA2 is ook gekoppeld aan een verhoogd longkankerrisico bij vrouwen.)
- APC-gen: deze genen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op darmkanker bij mensen met familiale adenomateuze polyposis.
- PTEN-gen: het PTEN-gen is een van de niet-BRCA-genen die het risico kunnen verhogen van een vrouw die borstkanker ontwikkelt (tot een levensrisico van 85 procent). Het is geassocieerd met zowel PTEN-hamartoma-tumorsyndroom als het Cowden-syndroom. Het gen codeert voor eiwitten die helpen bij celgroei, maar ook helpen bij het bij elkaar blijven van cellen. Wanneer het gen is gemuteerd, is er een groter risico dat kankercellen "afbreken" of metastaseren.
Tumor Suppressor Genen en kankerbehandelingen
Het begrijpen van tumorsuppressorgenen kan ook een beetje helpen verklaren waarom therapieën, zoals chemotherapie, kanker niet volledig genezen. Sommige kankerbehandelingen werken om cellen te stimuleren zelfmoord te plegen. Aangezien sommige tumorsuppressorgenen betrokken zijn bij het proces van apoptose (celdood), gaan de kankercellen mogelijk niet door het proces van apoptose aangezien andere cellen mogelijk.Een woord van heel goed
Leren over de functie van tumoronderdrukkers en oncogenen die betrokken zijn bij de vorming van kanker, evenals de kenmerken van kankercellen en hoe kankercellen verschillen van normale cellen, kunnen onderzoekers helpen nieuwe manieren te vinden om mensen te identificeren die risico lopen op kanker en om kankers die optreden te behandelen..
