Anacetrapib voor het verhogen van HDL-nieuwe hoop voor CETP-remmers?

Medio 2017 kondigde Merck gunstige resultaten aan met hun REVEAL-onderzoek, een centrale uitkomststudie met hun onderzoeksgeneesmiddel anacetrapib. Anacetrapib is ontwikkeld om het HDL-cholesterol ("goede" cholesterol) -niveau te verhogen. Het persbericht van Merck vermeldde dat anacetrapib, indien toegevoegd aan de statine-therapie, de incidentie van cardiovasculaire voorvallen significant verminderde bij patiënten met een verhoogd risico op hartaandoeningen.
De aankondiging kwam als een grote verrassing voor de meeste cardiologen.

Waarom een ​​verrassing?

Anacetrapib is cholesterolesteroverdrachtseiwit (CETP) -remmer, een klasse geneesmiddelen die speciaal is ontwikkeld om de bloedspiegels van HDL-cholesterol sterk te verhogen. Omdat verhoogde HDL-cholesterolspiegels al lang in verband worden gebracht met verminderd cardiovasculair risico, dachten experts lang dat geneesmiddelen die CETP remden zeer nuttig zouden blijken te zijn bij mensen bij wie het cardiovasculaire risico hoog is.
Sinds de jaren negentig hebben verschillende farmaceutische bedrijven miljarden dollars uitgegeven aan het ontwikkelen en testen van verschillende CETP-remmers. Zowel cardiovasculaire experts als investeerders waren bijna unaniem van mening dat tenminste enkele CETP-remmers blockbusters zouden worden..
Zo is het niet gelukt. In feite waren de CETP-remmers al enkele jaren voor de 2017 Merck-aankondiging universeel beschouwd als een van de duurste 'bustes' in de farmaceutische geschiedenis..
Zelfs met de voorlopige succesverklaring van Merck met anacetrapib, blijven veel deskundigen sceptisch dat de CETP-remmers in het algemeen, of anacetrapib in het bijzonder, een groot positief effect zullen hebben op het leven van mensen of op de winst van een farmaceutisch bedrijf..

Een korte geschiedenis van CETP-remmers

Inhiberen van het CETP-enzym werd een aantrekkelijk doelwit voor medicijnfabrikanten in de jaren negentig, toen werd geleerd dat knaagdieren die CETP missen hoge HDL-niveaus en resistentie tegen atherosclerose hadden.
Kort daarna (toen onderzoekers naar hen op zoek gingen) werden ook verschillende mensen geïdentificeerd die mutaties hadden in hun CETP-gen dat bleek te zijn geassocieerd met hoge HDL-niveaus en een sterk verminderd risico op coronaire hartziekte (CAD).
De implicatie lag voor de hand: ontwerp eenvoudig medicijnen die CETP remmen, en je verhoogt de HDL-waarden en vermindert daarmee de cardiovasculaire ziekte. Met grote inspanningen en met hoge kosten lanceerden verschillende farmaceutische bedrijven grote programma's om precies dat te doen. En tegen het midden van de jaren 2000 begonnen klinische tests met verschillende veelbelovende CETP-remmers, tot grote fanfare en het enthousiaste tellen van voorgebroede kippen.
Dus de verrassing was reëel toen, voor meer dan een decennium, de resultaten van klinische proeven met CETP-remmers (op zijn zachtst gezegd) teleurstellend waren.
Het eerste medicijn dat faalde was torcetrapib (Pfizer) in 2006. In het ILLUMINATE-onderzoek werden mensen uit een hoogrisicopopulatie willekeurig ingedeeld om torcetrapib of placebo (samen met een statine) te krijgen. De CETP-remmer leek te doen wat iedereen wilde: de mensen die torcetrapib kregen, hadden 72 procent meer HDL-spiegels en 24 procent minder LDL-cholesterol, dus een grote afname van cardiovasculaire gebeurtenissen werd verwacht.
Het tegenovergestelde gebeurde echter. Aan het einde van het onderzoek hadden mensen die willekeurig naar Torcetrapib werden gestuurd, 25 procent  toenemen  bij cardiovasculaire gebeurtenissen en een toename van 58 procent in sterfgevallen. Pfizer verliet snel torcetrapib.
Experts toonden wijdverspreide, verbijsterde verbazing over dit negatieve resultaat. De verrassing veranderde in de daaropvolgende jaren, omdat andere CETP-remmers die nog in ontwikkeling waren, ook de resultaten niet verbeterden, ondanks het feit dat ze een zeer grote toename in HDL-cholesterol veroorzaakten.
In 2012 stopte Hoffman-La Roche met de ontwikkeling van hun CETP-remmer dalcetrapib, toen een tussentijdse analyse van hun grote klinische proef geen klinisch voordeel liet zien.
En in 2015 stopte Eli Lilly hun ontwikkeling van evacetrapib, om dezelfde reden.
In 2015 geloofde bijna iedereen dat het nastreven van CETP-remmers een doodlopende weg was geworden. Merck overwoog inderdaad om hun REVEAL-onderzoek met anacetrapib op dat moment te staken, maar uiteindelijk besloot hij door te gaan.
Tegen de tijd dat Merck zijn aankondiging van juni 2017 aankondigde, was het het schijnbare succes van een CETP-remmer, niet het falen ervan, die de verrassing bleek te zijn.

Hoe dan ook, niemand zou echt moeten worden verrast

Als we goed zouden kijken naar wat er bekend is over HDL-lipoproteïnen en CETP, zouden de 'verrassende' uitkomsten die werden waargenomen met de verschillende CETP-remmers niet zozeer een verrassing zijn.
Het blijkt dat de acties van het CETP-enzym erg complex zijn en het heeft verschillende effecten op niet alleen HDL-cholesterol, maar ook op LDL-cholesterol en op andere aspecten van lipidemetabolisme. Vanwege deze complexiteit, kan het echt niet voorspeld worden voorafgaand aan welk effect een reductie van het CETP-enzym zal hebben op klinische uitkomsten. De onderzoeksliteratuur biedt eigenlijk voldoende bewijs dat CETP-remming onder bepaalde omstandigheden de situatie kan verergeren.
Bijvoorbeeld, terwijl (zoals we hebben opgemerkt) sommige mensen met een genetische reductie in CETP-activiteit hoge HDL-spiegels hebben en een verlaagd risico op hart- en vaatziekten, blijkt dat anderen met een andere soort genetische reductie in CETP hoge HDL-niveaus hebben maar een  nam toe  risico op hartaandoeningen. Het CETP-enzym kan soms versnelde atherosclerose bevorderen en soms beschermen tegen, afhankelijk van iemands genetisch profiel, zijn metabolische toestand en waarschijnlijk ook op andere factoren.. 
Om dit punt te illustreren, lijken onderzoekers een deelgroep van mensen uit het ILLUMINATE-onderzoek te hebben geïdentificeerd die een bepaald genetisch profiel hadden, bij wie torcetrapib het cardiovasculaire risico verminderde (ondanks het feit dat dit medicijn de uitkomsten in de algehele populatie verergerde). Misschien zal het succesvolle gebruik van CETP-remmers de zorgvuldige selectie van patiënten vereisen, met behulp van genetische en / of metabolische profilering.
Het punt is dat het succes of falen van CETP-remming complex en multifactorieel is en dat iedereen die beweert verrast te zijn door klinische uitkomsten met een van deze geneesmiddelen waarschijnlijk niet begrijpt hoe gecompliceerd dit probleem blijkt te zijn.

Zal Anacetrapib een grote deal blijken te zijn?

In de REVEAL-studie werden meer dan 30.000 mensen met atherosclerotische vaatziekte gerandomiseerd om ofwel anacetrapib plus een hoge dosis atorvastatine of alleen atoravstatine te krijgen. Na vier jaar was er een vermindering van 9% van het cardiovasculaire risico bij degenen die anacetrapib kregen. Het resultaat gemeten in de REVEAL-studie was een samenstelling van de dood door CAD, een hartaanval en een vereiste voor revascularisatie van de coronaire slagader (dat wil zeggen bypass-chirurgie en / of een stent). Er was echter geen afname van de totale sterfte. 
In een persbericht gaf Merck aan dat zij "zullen overwegen om te registreren" voor goedkeuring van geneesmiddelen bij de FDA. Deze schijnbare terughoudendheid is ongebruikelijk voor een persbericht van een farmaceutisch bedrijf dat een succesvolle klinische proef aankondigt. Het is waarschijnlijk een stilzwijgende erkenning dat de omvang van het voordeel van anacetrapib enigszins marginaal lijkt, tenminste in vergelijking met onbekende risico's van langdurige therapie met dit medicijn. 
Anacetrapib wordt lange tijd opgeslagen in vetcellen en blijft dus lange tijd in het lichaam. Dit kan een grote zorg blijken te zijn als bijvoorbeeld zeldzame maar ernstige toxiciteit uiteindelijk wordt ontdekt. Deze factor is er een die het bedrijf zal moeten "overwegen" terwijl het besluit om verder te gaan.
Het lijkt dus twijfelachtig dat Merck grote dingen van dit medicijn verwacht, en het lijkt bijzonder onwaarschijnlijk dat anacetrapib eindelijk de blockbuster CETP-remmer zal worden die iedereen ooit verwachtte.
Op dit moment lijkt het waarschijnlijker dat anacetrapib mogelijk een nichemiddel wordt bij het beheersen van het cardiovasculaire risico.

Een woord van heel goed

De aankondiging van Merck van een succesvolle uitkomst in hun klinische fase met de CETP-remmer anacetrapib, terwijl dit bemoedigend is, moet op dit moment op omzichtige wijze worden beschouwd. 
Gezien de teleurstellende geschiedenis van andere CETP-remmers, enkele van de eigenaardigheden van dit specifieke medicijn, en het feit dat Merck zelf onbeslist lijkt over het medicijn, moeten we op dit moment niet te enthousiast worden over anacetrapib als een belangrijke nieuwe manier om het cardiovasculaire risico te verminderen.