De vreemde geschiedenis van Amiodarone

Amiodaron (Cordarone, Pacerone) is het meest effectieve en zeker het vreemdste, antiaritmische medicijn ooit ontwikkeld. (Hier is een overzicht van de ongewone werkzaamheid en de ongebruikelijke bijwerkingen van amiodaron.) Een van de vreemdste aspecten van het medicijn is de geschiedenis ervan. Het is een geschiedenis die veel verklaart waarom, tot op de dag van vandaag, veel van de meer ongewone kenmerken van het medicijn slecht worden begrepen door veel artsen die het voorschrijven.

Ontwikkeling

Amiodarone werd in 1961 ontwikkeld door een Belgisch bedrijf als een medicijn voor de behandeling van angina (pijn op de borst gerelateerd aan coronaire hartziekte) en werd al snel een populair anti-angina-medicijn in Europa en Zuid-Amerika. Door de keuze van het farmaceutische bedrijf (waarschijnlijk om de ongewoon zware Amerikaanse regelgeving te vermijden), werd amiodaron echter niet aangeboden voor vrijgave in de Verenigde Staten..
Na een paar jaar merkte een arts in Argentinië, Dr. Mauricio Rosenbaum, op dat amiodarone de hartritmestoornissen bij zijn patiënten met hartaandoeningen leek te verminderen. Hij begon het medicijn uitgebreid te gebruiken voor hartritmestoornissen en begon vervolgens zijn resultaten te publiceren, die buitengewoon indrukwekkend waren. Clinici van over de hele wereld (behalve in de Verenigde Staten) begonnen al snel het medicijn te gebruiken om hartritmestoornissen van allerlei soort te behandelen. De reputatie van amiodaron verspreidde zich over de hele breedte - amiodaron was, zoals het woord was, een uniek anti-aritmisch medicijn dat bijna altijd werkte en vrijwel geen bijwerkingen had.
Beide beweringen bleken natuurlijk onjuist.

Gebruik in Amerika

Vanaf het einde van de jaren zeventig begonnen Amerikaanse elektrofysiologen (hartritmespecialisten) amiodaron te krijgen uit Canada en Europa om te gebruiken bij hun patiënten met levensbedreigende aritmieën die niet reageerden op andere geneesmiddelen. (De FDA keurde deze activiteit goed op basis van medeleven.) Het vroege woord van Amerikanen leek te bevestigen wat er over de hele wereld werd gezegd - amiodaron was zeer veilig en zeer effectief.
Binnen een paar jaar werden naar schatting meer dan 10.000 Amerikaanse patiënten met mogelijk dodelijke aritmieën amiodaron toegediend. Natuurlijk, vanwege de manier waarop amiodaron werd verspreid, wist niemand echt hoeveel patiënten het medicijn ontvingen. Wat nog belangrijker is, omdat de FDA hier niet bij betrokken was (behalve om het gebruik van het medicijn om medelevende redenen goed te keuren), verzamelde niemand informatie over de effectiviteit of veiligheid van het medicijn.

Bijwerkingen ontdekt

Veel Amerikaanse artsen bestudeerden de effecten van amiodaron op hun eigen patiënten echter wat rigoureuzer dan onze overzeese collega's hadden gedaan. Als gevolg hiervan begon ons beeld van amiodaron binnen een jaar of twee te veranderen. Amiodaron was inderdaad effectiever in het onderdrukken van aritmieën dan enig ander medicijn dat we ooit hadden gezien (hoewel niet zo effectief als was geadverteerd), maar het produceerde een bizarre reeks bijwerkingen waaronder moeilijke schildklieraandoeningen, huidverkleuring en mogelijk levensbedreigende bedreigende longvergiftiging die artsen over de hele wereld 'gemist' leken te hebben. De bijwerkingen waren grotendeels over het hoofd gezien, omdat ze zo ongewoon en onverwacht waren en omdat hun begin meestal verraderlijk en laat was.
Toen de bijwerkingen van amiodaron in medische publicaties begonnen te worden, werd de FDA terughoudend om het medicijn goed te keuren. De FDA had echter al snel weinig keus. Halverwege de jaren tachtig dreigden de buitenlandse fabrikanten van amiodaron het Amerikaanse aanbod af te sluiten (niet helemaal onredelijk, omdat ze al duizenden jaren gratis duizenden drugs aan duizenden en duizenden Amerikanen hadden geleverd). Gewoon Amerikanen afsnijden van het medicijn zou een medische (en dus mogelijk politieke) ramp veroorzaken. Dus, in 1985, in scherpe tegenstelling tot elk ander medicijn in de moderne geschiedenis, werd amiodarone door de FDA goedgekeurd zonder rigoureuze, door de FDA gesanctioneerde, gerandomiseerde klinische onderzoeken.

FDA-goedkeuring

Met respect voor de nieuw ontdekte en zeer lastige toxiciteit van het medicijn, keurde de FDA het medicijn alleen goed voor levensbedreigende aritmieën waarvoor geen andere behandeling mogelijk was, en vereiste een black-boxwaarschuwing met betrekking tot de gevaarlijke bijwerkingen. Opmerkend dat het medicijn inderdaad zeer effectief was voor niet-levensbedreigende aritmieën, drong de FDA er bij de fabrikanten op aan om gerandomiseerde klinische onderzoeken uit te voeren om formele goedkeuring te krijgen voor indicaties zoals boezemfibrilleren, waarbij opgemerkt werd dat het uitvoeren van dergelijke onderzoeken ons veel zou leren over ware incidentie en ernst van de bijwerkingen van het medicijn. Die proeven werden nooit gedaan (mogelijk omdat dergelijke proeven erg duur waren en tegen die tijd het patent op amiodaron afliep, waardoor generieke fabrikanten konden beginnen met de verkoop ervan) en de oorspronkelijke beperkingen op het gebruik van amiodaron zijn blijven bestaan dag.
En als gevolg hiervan blijft het gebruik van amiodaron voor atriale fibrillatie (de meest voorkomende reden die het vandaag wordt voorgeschreven) off-label.

Bottom Line

De vreemde geschiedenis van amiodaron kan verklaren waarom sommige artsen die dit medicijn voorschrijven zich niet bewust zijn van de breedte en de subtiele aard van veel van de bijwerkingen ervan en waarom sommige van hen onvoldoende toezicht houden op hun patiënten die amiodaron nemen of hun patiënten volledig informeren over waar op te letten. Iedereen die medicijnen op recept neemt, moet zich bewust zijn van mogelijke bijwerkingen, zodat zij hun arts kunnen helpen herkennen wanneer die bijwerkingen optreden. Deze algemene regel geldt dubbel voor amiodaron.