Wat is de ziekte van Gaucher?

De ziekte van Gaucher is een genetische aandoening waarbij een type vetstof, bekend als een lipide, zich ophoopt in de cellen en organen van het lichaam. De ziekte wordt gekenmerkt door bloedarmoede, gemakkelijk blauwe plekken, botbeschadigingen, neurologische aandoeningen en de vergroting van de lever en de milt..
De ziekte van Gaucher is geclassificeerd als een recessieve autosomale aandoening, wat betekent dat het een aandoening is die wordt geërfd van de ouders. Het wordt veroorzaakt door een mutatie van het zogenaamde GBA-gen waarvan er meer dan 380 verschillende variaties zijn. Afhankelijk van het type mutaties dat wordt geërfd, kunnen mensen een van de verschillende vormen van de ziekte ontwikkelen.
Van de drie meest voorkomende vormen (type 1, type 2 en type 3) kunnen de symptomen variëren van licht en beheersbaar tot levensbedreigend. De levensverwachting kan ook worden beïnvloed, vooral bij personen met zeldzamere vormen van de ziekte.
De ziekte van Gaucher beïnvloedt een van de 40.000 geboorten in de Verenigde Staten, volgens de statistieken van de National Gaucher Foundation in Rockville, Maryland. Ongeveer een van de 100 mensen wordt verondersteld een drager te zijn van de GBA-mutatie. Onder Asjkenazische Joden ligt het aantal dichter bij een van elke 15.

Hoe de ziekte ziekte veroorzaakt

Het GBA-gen geeft instructies voor het maken van een type enzym dat bekend staat als beta-glucocerebrosidase. Dit is het enzym dat verantwoordelijk is voor het afbreken van een type lipide dat bekend staat als glucocerebroside.
Bij personen met de ziekte van Gaucher functioneert beta-glucocerebrosidase niet meer zoals het zou moeten. Zonder de middelen om lipiden af ​​te breken, beginnen de niveaus zich te accumuleren in cellen, waardoor ontstekingen worden veroorzaakt en de normale cellulaire functie wordt verstoord.
De ophoping van lipiden in macrofaagcellen (waarvan de rol is dat het afval wordt weggegooid) zorgt ervoor dat ze een volgezogen, "verkreukeld papier" uiterlijk ontwikkelen dat pathologen "Gaucher-cellen" noemen.
De kenmerken van de ziekte kunnen variëren afhankelijk van het type cel dat betrokken is:

• De opeenhoping van lipiden in het beenmerg, de lever, de milt, de longen en andere organen kan leiden tot een duidelijke vermindering van rode en witte bloedcellen (pancytopenie), een gezwollen lever en milt en infiltratieve longziekte.
• De accumulatie van Gaucher-cellen in het beenmerg kan leiden tot het dunner worden van de buitenstructuur van het bot, botlaesies en lage botdichtheid (osteopenie).
• Verstoring van de cellulaire balans in de epidermale huidlaag kan resulteren in zichtbare veranderingen in de huidskleur en textuur.
• De ophoping van lipide in het centrale en perifere zenuwstelsel kan schade veroorzaken aan de geïsoleerde bedekking van zenuwcellen (myeline) evenals de zenuwcellen zelf.

Soorten Gaucher-ziekte

De ziekte van Gaucher wordt grofweg ingedeeld in een van de drie soorten. Vanwege de brede diversiteit van GBA-mutaties, kunnen de ernst en het verloop van de ziekte enorm variëren binnen elk type. De typen zijn gedefinieerd als:

• Ziekte van Gaucher type 1 (ook bekend als niet-neuropathische ziekte van Gaucher) is het meest voorkomende type, goed voor 95 procent van alle gevallen. Symptomen verschijnen meestal op jonge leeftijd en treffen vooral de lever, milt en botten. De hersenen en het zenuwstelsel worden niet duidelijk beïnvloed.
• Ziekte van Gaucher type 2 (ook bekend als acute infantiele neuropathische ziekte van Gaucher) treft een op de 100.000 baby's met symptomen die meestal binnen de eerste zes maanden na de geboorte beginnen. Het beïnvloedt meerdere orgaansystemen, inclusief het zenuwstelsel, en leidt meestal tot de dood vóór de leeftijd van twee. Omdat de patiënten zo jong zijn, overleven ze niet lang genoeg om botafwijkingen te ontwikkelen.
• Ziekte van Gaucher type 3 (ook bekend als chronische neuropathische ziekte van Gaucher) komt voor in een van de 100.000 geboortes en kan zich op elk moment van de kindertijd tot de volwassenheid ontwikkelen. Het wordt beschouwd als een mildere, langzamer vorderende vorm van type 2. Mensen met type 3 leven meestal in hun tienerjaren of vroege volwassenheid.

symptomen

De symptomen van de ziekte van Gaucher kunnen variëren, maar zullen bijna altijd een zekere mate van betrokkenheid van bloed, milt of lever hebben. Een van de meest voorkomende symptomen:

• Vermoeidheid door bloedarmoede
• Gemakkelijk blauwe plekken als gevolg van een laag aantal bloedplaatjes
• Verstoorde buik door gezwollen lever en milt
• Geelbruine huidskleur
• Droge, schilferige huid (ichthyosis)
• Botpijn, gewrichtspijn, botbreuken en osteoporose

Neurologische symptomen worden meestal gezien bij type 2 en type 3 ziekte, maar kunnen ook voorkomen bij type 1. Deze kunnen omvatten:

• Type 1: verminderde cognitie en reukvermogen
• Type 2: epileptische aanvallen, spasticiteit, apneu en mentale retardatie
• Type 3: spiertrekkingen, convulsies, dementie en onvrijwillige oogbewegingen

Mensen met de ziekte van Gaucher lijken ook een hoger risico op myeloom (een kanker van plasmacellen in het beenmerg) en de ziekte van Parkinson (die ook gerelateerd is aan GBA-genmutaties) te hebben..

Genetisch risico

Zoals met elke autosomale recessieve aandoening, komt Gaucher voor wanneer twee ouders die de ziekte niet hebben, elk een recessief gen aan hun nageslacht bijdragen. De ouders worden beschouwd als "dragers" omdat ze elk één dominante (normale) kopie van het gen en één recessieve (gemuteerde) kopie van het gen hebben. Alleen wanneer een persoon twee recessieve genen heeft, kan Gaucher voorkomen.
Als beide ouders drager zijn, is het risico van hun kind om Gaucher te krijgen als volgt:

• 25 procent kans op het erven van twee recessieve genen (aangetast)
• 50 procent kans op één dominant en één recessief gen (drager)
• 25 procent kans om twee dominante genen te krijgen (onaangetast)

Genetica kan het risico van een persoon om een ​​kind te krijgen met de ziekte van Gaucher verder bepalen. Dit geldt met name voor Asjkenazische Joden wiens risico van Gaucher 100 keer groter is dan die van de algemene bevolking.
Autosomale stoornissen worden grotendeels gedefinieerd door zogenaamde "oprichterspopulaties" waarin een overgeërfde ziekte kan worden teruggevoerd tot een gemeenschappelijke voorouder. Vanwege het gebrek aan genetische diversiteit binnen deze groepen, worden bepaalde mutaties gemakkelijker doorgegeven aan nakomelingen, wat resulteert in hogere percentages autosomale ziektes.
De mutatie van de Ashkenazische Joden hangt samen met type 2 en kan al in de Middeleeuwen worden getraceerd.
Evenzo wordt type 3 voornamelijk gezien in mensen uit de regio Norrbotten in Zweden en is het terug te voeren op een enkele oprichter die in of voor de 16e eeuw in Noord-Zweden aankwam.

Diagnose

Personen die verdacht worden van het hebben van de ziekte van Gaucher ondergaan testen om het gehalte aan bèta-glucocerebrosidase in hun bloed te controleren. Niveaus onder de 15 procent van normaal, samen met klinische symptomen, is meestal voldoende om de diagnose te bevestigen. Als er enige twijfel bestaat, kan een genetische test worden gebruikt om de GBA-mutatie te identificeren.
De arts zou ook testen uitvoeren om de schade aan de botten, milt of lever te beoordelen. Dit kan betrekking hebben op leverfunctietesten, een dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) scan om botdensiteit te meten, of een magnetic resonance imaging (MRI) scan om de conditie van de lever, milt of beenmerg te evalueren.

Behandelingsopties

Als een persoon de ziekte van Gaucher type 1 of type 3 heeft, zou de behandeling enzymvervangende therapie (ERT) omvatten. Dit zou de levering van synthetisch bèta-glucocerebrosidase door een intraveneus infuus met zich meebrengen.
De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft voor dit gebruik drie van dergelijke geneesmiddelen goedgekeurd:

• Cerezyme (imiglucerase)
• Elelyso (taliglucerase)
• Vpriv (velaglucerase)

Hoewel ERT effectief is in het verminderen van de grootte van de lever en milt, het verminderen van skeletafwijkingen en het omkeren van andere symptomen van de ziekte, is het buitengewoon duur (meer dan $ 200.000 per jaar). Het is ook minder goed in staat de bloed-hersenbarrière te doorkruisen, wat betekent dat het mogelijk niet effectief is bij de behandeling van ernstige hersengerelateerde stoornissen.
Bovendien, omdat Gaucher een relatief zeldzame ziekte is, weet niemand precies welke dosering nodig is om het optimale resultaat te bereiken zonder de ziekte te overreden..
Beyond ERT, twee orale medicijnen zijn ook goedgekeurd door de FDA om de productie van lipiden te remmen bij mensen met type 1 Gaucher-ziekte:

• Zavesca (miglustat)
• Cerdelga (eliglustat)

Helaas is er geen effectieve behandeling voor de ziekte van Gaucher type 2. De inspanningen zouden gericht zijn op het beheersen van de symptomen van de ziekte en zouden typisch het gebruik van antibiotica, anticonvulsieve medicijnen, geassisteerde ademhaling en voedingssondes omvatten..

Genetisch onderzoek

Omdat de ziekte van Gaucher een recessieve aandoening is die van de ouders op het nageslacht overgaat, weten de meeste volwassenen niet dat ze drager zijn omdat ze zelf de ziekte niet hebben.
Als u tot een risicogroep behoort of een familiegeschiedenis van de ziekte van Gaucher hebt, wilt u mogelijk een genetische screening ondergaan om uw dragerschapstatus te identificeren. De test kan echter alleen de acht meest voorkomende GBA-mutaties identificeren en kan beperkingen hebben in wat deze u over uw werkelijke risico kan vertellen.
Paren met bekend of vermoed risico kunnen er ook voor kiezen om genetische testen te laten uitvoeren tijdens de zwangerschap door foetale cellen te extraheren met een vruchtwaterpunctie of chorionische villus screening (CVS). Als er een Gaucher-probleem wordt opgemerkt, kan een uitgebreidere screening worden uitgevoerd om het type beter te identificeren.
Als een positief resultaat wordt geretourneerd, is het belangrijk om met een specialist te spreken om volledig te begrijpen wat de diagnose betekent en wat uw opties zijn. Er zijn geen goede of foute keuzes, alleen persoonlijke keuzes waarvoor u en uw partner het volste recht hebben op vertrouwelijkheid en respect.