Empagliflozine voor diabetische nierfalen

Als het gaat om de behandeling van diabetische nieraandoeningen en het verminderen van het risico op nierfalen (waarvoor dialyse of niertransplantatie nodig is), horen we niet elke dag medicijnen die termen als, "Holy Grail", "game changer", "major doorbraak", enz. Wel, we kunnen echt op een van die zeldzame momenten in de geneeskunde zijn, waar een medicijn resultaten heeft opgeleverd die veelbelovend genoeg zijn om die labels te rechtvaardigen.
Er is een medicijn voor controle van diabetes, zo heet het empagliflozin (ook bekend onder de merknaam Jardiance). Om de mogelijke rol van empagliflozin in het voorkomen van nierfalen te begrijpen, is het echter essentieel om een beetje een achtergrond te kennen.

Waarom diabetes zo schadelijk is voor de nieren

Diabetes mellitus is zonder meer de belangrijkste reden voor nieraandoeningen en nierfalen in de meeste ontwikkelde landen. De prevalentie blijft stijgen terwijl de implicaties ervan nog steeds een nachtmerrie voor de volksgezondheid vormen. Het is een stille ziekte, al te gemakkelijk om te negeren totdat de patiënt complicaties begint te ontwikkelen.
Nieren zijn niet de enige organen die door deze kwaal zijn vergaan. Omdat diabetes de bloedvaten beschadigt, is technisch gezien elk orgaan een eerlijk spel. Afhankelijk van de grootte van de betrokken bloedvaten, is de door diabetes veroorzaakte bloedvataandoening traditioneel onderverdeeld in diabetes microvasculaire (bijvoorbeeld diabetische retinopathie in de ogen, nierziekte of diabetische nefropathie, enz.), en macrovascular complicaties (bijv. coronaire hartziekten die leiden tot een verhoogd risico op hartaanvallen, cerebrovasculaire aandoeningen in de bloedvaten van de hersenen waardoor het risico op een beroerte toeneemt, enz.).
Gezien het bovenstaande is het begrijpelijk dat de wereld op elk moment een doorbraak maakt op het gebied van diabetesmanagement. Artsen en patiënten wachten met goed uitleven op goed nieuws. Verlaagt het nieuwe medicijn het risico op diabetesgerelateerde sterfte? Hoe zit het met hartaanvallen of beroertes? Misschien vermindert het risico op diabetische nierfalen?
Of, zoals vaak het geval is, zou het allemaal een frustrerende conclusie zijn wanneer verbeterde diabetescontrole niet leidt tot betere klinische resultaten voor patiënten? In feite zijn er studies geweest met een hoger risico op overlijden / ziekte bij bepaalde diabetesmedicijnen. Het is vanwege deze schijnbare dichotomie dat de FDA nu alle nieuwe orale diabetische medicijnfabrikanten nodig heeft om te bewijzen dat hun nieuwe medicijnen het risico op hart- en vaatziekten niet zullen verslechteren.

Kunnen nieuwe medicijnen diabetes en gerelateerde nierziekten verbeteren?

Het afgelopen decennium heeft een aantal geheel nieuwe categorieën medicijnen goedgekeurd voor de beheersing van diabetes. Een paar voorbeelden zijn:

GLP-1-agonisten verhoging van de insulineafgifte door de pancreas
DPP-4-remmers de werking van GLP-1 verlengen en daarom indirect leiden tot dezelfde actie als hierboven
SGLT-2-remmers voorkoming van glucose (suiker) reabsorptie in de nier. Deze drugs staan centraal in mijn bespreking in dit artikel

Hoe Dd SGLT-2-remmers de nier beïnvloeden?

SGLT staat voor natrium-glucose cotransporter. Om het simpel te zeggen, het is een eiwit dat betrokken is bij het transport van twee soorten stoffen in de nier, van de urine in bloed. Een van deze is natrium en de andere is glucose, die in wezen "meeloopt" op het transport van natrium. Het getal "2" verwijst naar het specifieke type eiwit dat wordt aangetroffen in het drainagesysteem van de nieren, een onderdeel dat de "proximale tubulus" wordt genoemd. Er is ook een SGLT-1 maar die is slechts verantwoordelijk voor een klein deel van dit transport).
Een achtergrond in de moleculaire biologie is nuttig om te begrijpen waarom het endocrinologie- en nefrologie-universum de mond slaat over deze nieuwe medicijnen,SGLT-2-remmers.
Nu we weten wat de rol van SGLT-2 is, is het misschien een beetje makkelijker om te begrijpen wat er zou gebeuren als je de werking van dit eiwit zou "blokkeren".. De nier zou niet langer in staat zijn de glucose te absorberen die al in de urine was gefilterd (wat het meestal doet), en in wezen plas die suiker / glucose helemaal in het toilet. Wat betekent dat er minder glucose in uw bloed wordt vastgehouden en misschien wel betere diabetescontrole.
Het medicijn dat in dit artikel wordt besproken, is iets dat empagliflozine (Jardiance) wordt genoemd, een SGLT-2-remmer die door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van type 2-diabetes. Hoewel sommige van de nieuwere diabetesmedicijnen zijn vergezeld door gelikte marketing die hun voordelen verheerlijkt, hebben veel onderzoeken geen verminderd risico op harde klinische resultaten (zoals verbetering van hartaanval of beroerterisico) met deze nieuwe medicijnen, vergeleken met traditionele medicijnen voor het beheersen van diabetes. Voor de verandering echter, wanneer een nieuw medicijn daadwerkelijk een sterke belofte toont van het verminderen van hartaanvallen, beroertes of nierfalen, is het zeker het middelpunt van de aandacht.

Traditionele behandeling van diabetische nierziekte

Helaas hebben we de afgelopen twee decennia geen grote stappen gezet in het verbeteren van de behandeling van patiënten met diabetische nierziekte. De huidige standaard van de behandeling berust in principe op generieke interventies, zoals het beheersen van de bloeddruk, of het verminderen van eiwitverlies in de urine (met medicijnen die ACE-remmers of angiotensine-receptorblokkers worden genoemd). We kunnen deze interventies koppelen aan andere doelen, zoals het verhogen van de alkalische niveaus in het bloed, goede diabetescontrole en het verlagen van de urinezuurspiegels. In veel gevallen zijn deze interventies echter niet voldoende om een betekenisvol verschil te maken voor de kans dat een patiënt nierfalen ontwikkelt.

Kon Empagliflozin de Miracle Cure zijn voor diabetische nefropathie?

Er zijn redenen om aan te nemen dat empagliflozine de frustrerende 'therapeutische inertie' van de afgelopen twintig jaar zou kunnen doorbreken. Empagliflozin barstte eind 2015 als eerste in de diabetesmanagementscene toen de resultaten van de zogenaamde EMPA-REG-studie aantoonden dat het een significant effect had op het verminderen van cardiovasculaire sterfte, niet-fatale hartaanvallen en beroertes. De resultaten werden later gepubliceerd in de New England Journal of Medicine.
De studie zelf was een enorm onderzoek met meer dan 7000 diabetische patiënten in 42 landen in meerdere centra. Het is belangrijk op te merken dat meer dan 80 procent van de deelnemers al een standaardbehandeling voor diabetische nierziekte had (met meer dan 80 procent op ACE-remmers of angiotensine-receptorblokkers). Bijna alle patiënten hadden een hoog risico op hart- en vaatziekten. De omvang van de proef was een van de factoren die geloofwaardigheid aan de conclusies toevoegden.
Gezien deze bemoedigende resultaten, werd een verdere analyse van de effecten van empagliflozine op de snelheid van ontwikkeling en verslechtering van nierziekte gedaan. Dit leidde tot een tweede artikel dat in juni 2016 werd gepubliceerd, waarin de nadruk lag op wat het medicijn de nieren aandoet. In het bijzonder werd in de analyse gekeken naar een verslechtering van de nierfunctie (bij patiënten versus niet bij het medicijn). Dit werd gedaan door de verslechtering van het creatininegehalte of eiwitverlies in de urine te meten. De definitieve resultaten geven aan dat diabetische nierziekte-patiënten met een hoog risico op hart- en vaatziekten en die empagliflozine nemen (toegevoegd aan "standaardzorg") mogelijk een significant langzamere afname van de nierfunctie kunnen zien dan degenen die dat niet doen. Patiënten die dit medicijn namen hadden ook een betere controle van de bloedsuikerspiegel, evenals lagere bloeddruk, middelomtrek, gewicht en urinezuurniveaus.

Bijwerkingen en onbeantwoorde vragen

Elke keer dat een medicijn een "game changer" wordt genoemd, is het meestal een goed idee om een stap achteruit te doen en met een gezonde dosis wetenschappelijk scepticisme te kijken. Stel vragen over de effectiviteit, misschien? Hier zijn enkele vragen die op dit moment nog steeds betrouwbaar moeten worden beantwoord:

Is er iets echt uniek aan empagliflozin? Zouden we dezelfde voordelen zien van andere geneesmiddelen die tot dezelfde klasse medicijnen behoren (SGLT-2-remmers, bijv. Canagliflozine, dapagliflozine)??
Zijn de beweerde voordelen echt een gevolg van lagere bloeddruk of gewicht, die werden gezien bij patiënten die empagliflozine namen?
Kan een betere controle van de bloedsuikerspiegel de superioriteit van empagliflozine verklaren?

De bovenstaande problemen doen een schijn van over-belofte en hype. Wat als we konden schieten op een betere controle van de bloedsuikerspiegel / bloeddruk met behulp van bestaande medicijnen en aanpassingen van de levensstijl (denk aan iets als metformine + lisinopril + dieet / lichaamsbeweging)? Zou dat ons dezelfde knal geven, misschien tegen veel lagere kosten? Deze en meer vragen zullen nog jaren onderwerp van onderzoek zijn.
Houd ten slotte rekening met de bijwerkingen van empagliflozin die in het onderzoek zijn gemeld, waarvan sommige:

Genitale infecties
urosepsis
Hoewel de empagliflozin-studie dit niet rapporteerde, heeft de FDA onlangs een waarschuwing uitgegeven over het risico van nierbeschadiging door het gebruik van zijn "neven" (canagliflozine, dapagliflozin)

Het Take-Home-bericht voor de patiënt

De resultaten van deze twee onderzoeken (over de effecten van empagliflozine op het risico op hart-, vaat- en nieraandoeningen) die binnen enkele maanden zijn gepubliceerd, zijn ongetwijfeld indrukwekkend maar zullen waarschijnlijk in de toekomst moeten worden geverifieerd.
De studies suggereren dat empagliflozine het risico op hartaanvallen, beroertes en sterfte kan verlagen wanneer het wordt toegevoegd aan standaard diabetesmanagement bij patiënten met type 2-diabetes die een hoog risico lopen op hart- en vaatziekten.
Empagliflozine kan de vaak onvermijdelijke afname van de nierfunctie die wordt waargenomen bij hoog-risico diabetici, mogelijk vertragen. We weten nog steeds niet volledig of dit te wijten is aan een beschermend effect op de nier bovenop de glycemische (bloedsuiker) controle.
Als de resultaten in verdere onderzoeken worden bewezen, kunnen we misschien voor het eerst voorbijgaan aan generieke interventies die momenteel worden gebruikt voor de behandeling van diabetische nieraandoeningen (zoals bloeddruk en suikercontrole). Dit zou patiënten daadwerkelijk iets kunnen bieden dat de kans op dialyse op realistische wijze vermindert.

Hopelijk zijn deze nieuwe ontwikkelingen / doorbraken niet alleen een geval van "beginnersgeluk", zoals het geval was met andere medicijnen voor diabetische nierziekte in het verleden (Bardoxolone is een goed voorbeeld). Sinds de twee proeven zijn gepubliceerd, heb ik een teleurstellend aantal onevenwichtige artikelen gezien in de lekenpers die grenzen aan hyperbool. Een citaat uit een redactioneel artikel dat werd gepubliceerd in het New England Journal of Medicine (het tijdschrift waarin de oorspronkelijke studies werden gepubliceerd) destilleert de essentie van wat we tot nu toe weten:
.