Arseentrioxide (ATO) Chemotherapie
Resultaten met ATO bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL met laag tot gemiddeld risico waren zeer gunstig. Deze successen hebben ook wetenschappelijk onderzoek gestimuleerd naar het mogelijke gebruik van ATO in vele andere kankers dan APL, waaronder niet-leukemie maligniteiten zoals gemetastaseerde darmkanker en de hersentumor, glioblastoma multiforme.
ATO wordt vaak gecombineerd met all-trans retinoïnezuur (ATRA), een retinoïde middel dat wordt gebruikt bij de behandeling van acute promyelocytische leukemie. Retinoïde-verbindingen kunnen receptoren binden aan cellen om belangrijke werkingen op cellulaire levenscycli te hebben. Het is aangetoond dat de combinatie ATRA plus ATO superieur is aan ATRA plus chemotherapie bij de behandeling van standaardrisicopatiënten met nieuw gediagnosticeerde acute promyelocytische leukemie (APL).
Hoe werkt ATO?
Het werkingsmechanisme van ATO is niet volledig begrepen.In laboratoriumstudies van humane promyelocytische leukemiecellen veroorzaakte ATO veranderingen in het uiterlijk van de cellen evenals breuken in het DNA - die beide indicatief zijn voor een proces dat bekend staat als apoptose of geprogrammeerde celdood.
ATO veroorzaakt ook schade aan het fusie-eiwit gemaakt door deze promyelocytische cellen, Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha) genoemd. Fusie-eiwitten zijn eiwitten die zijn gecreëerd door het samenvoegen van twee of meer genen die oorspronkelijk codeerden voor afzonderlijke eiwitten.
ATO voor APL
ATO is goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van bepaalde gevallen van acute promyelocytische leukemie of APL, en wel als volgt:- Nieuw gediagnosticeerd APL met laag tot gemiddeld risico, waarbij de ATO wordt gebruikt in combinatie met all-trans-retinoïnezuur of ATRA.
- Relapsed / refractory APL, bij mensen van wie de vorige behandelingen een retinoïde en chemotherapie bevatten, in aanwezigheid van bepaalde genetische veranderingen in de kankercellen - de t (15; 17) translocatie en / of de aanwezigheid van pro-myelocytische leukemie / retinoïnezuur -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) gen.
- APL met laag of middelhoog risico = Initiële WBC-telling ≤10.000 / microL;
- APL met hoog risico = Initiële WBC-telling> 10.000 / microL.
De responspercentages van andere AML-subtypes bij ATO zijn niet onderzocht. Studies met ATO zijn aan de gang, en in de toekomst kunnen er verschillende aanvullende toepassingen zijn voor deze agent in de behandeling van kanker.
ATO + ATRA als inductietherapie
De behandeling van APL verschilt van die van andere soorten AML. De eerste stap van de behandeling, bekend als inductie, heeft tot doel remissie te bewerkstelligen en houdt in dat de abnormale cellen van APL, de promyelocyten, gedwongen worden om op te groeien naar meer normale cellen.All-trans-retinoïnezuur, oftewel ATRA, is een niet-chemotherapie-medicijn dat vaak wordt gebruikt voor inductie, omdat het de kwaadaardige promyelocyten dwingt om te rijpen tot neutrofielen. Het is een stof die verwant is aan vitamine A. ATRA, maar alleen is dit in het algemeen niet voldoende om remissie te bewerkstelligen, dat wil zeggen, remissies met alleen ATRA, zijn van korte duur en duren slechts enkele maanden.
ATRA wordt dus meestal gecombineerd met andere middelen om remissie bij mensen met APL te veroorzaken. ATRA gecombineerd met op anthracycline gebaseerde chemotherapie is de standaardbehandeling waarvoor de meest uitgebreide klinische ervaring en de grootste hoeveelheid gegevens bestaat.
Er is echter nogal wat interesse in het gebruik van ATO (indien beschikbaar) bij ATRA, in plaats van standaard anthracycline-gebaseerde chemotherapie. Aanvankelijk werd dit gezien als een optie voor mensen die anthracycline-gebaseerde chemotherapie niet konden verdragen. Recente gegevens uit klinisch onderzoek suggereren echter dat de combinatie van ATRA + ATO resultaten kan opleveren die net zo goed, zo niet superieur zijn aan, standaardschema's die ATRA combineren met chemotherapie - bij de juiste patiënttypen.
De meeste ATRA + ATO-gegevens zijn afkomstig uit onderzoeken waarin mensen een APL met laag risico en APL met een gemiddeld risico hadden; er is minder informatie beschikbaar over hoe ATRA + ATO zou kunnen vergelijken met ATRA + chemo bij patiënten met APL met hoog risico.
Consolidatie therapieën
Net als bij andere soorten AML ontvangen patiënten met APL een aanvullende behandeling, ruim nadat hun initiële inductieregime is voltooid, en deze latere behandeling is bekend als consolidatietherapie..De specifieke medicatieregimes die worden gebruikt, hangen gedeeltelijk af van de behandelingen die werden gegeven als inductietherapie. Voorbeelden van consolidatietherapieën volgen:
- Anthracycline + ATRA gedurende enkele cycli (verschillende anthracyclines kunnen in verschillende cycli worden gebruikt)
- Anthracycline + cytarabine gedurende minstens 2 cycli
- ATO gedurende 2 cycli gedurende ongeveer 75 dagen, dan ATRA + anthracycline gedurende 2 cycli
- ATRA plus ATO voor verschillende cycli
Onderhoudstherapieën
Voor sommige patiënten met APL kan consolidatie worden gevolgd door onderhoudstherapie met ATRA gedurende ten minste een jaar. Soms worden ook lage doses van de chemodrugs 6-mercaptopurine (6-MP) en methotrexaat gegeven.ATO voor andere ziektesites & # x2014; voorlopig onderzoek
Successen met ATO in de behandeling van APL hebben wetenschappelijke belangstelling voor mogelijke rollen voor ATO bij de behandeling van andere maligniteiten aangespoord.In veel gevallen is het onderzoek zeer voorlopig, soms beperkt tot "reageerbuisjes en dierstudies", maar het feit dat ATO wordt onderzocht in een verscheidenheid van verschillende ziektesites en -instellingen is op zichzelf opmerkelijk..
Een voorbeeld van deze verschillende onderzoeksrichtingen volgt.
Longmetastasen van darmkanker
Adoptieve T-celtherapie is een behandeling die wordt gebruikt om het immuunsysteem te helpen bij het bestrijden van kanker en andere ziekten. T-cellen worden bij de patiënt verzameld en in het laboratorium gekweekt om de kans op een succesvolle reactie van het immuunsysteem te maximaliseren en vervolgens in de patiënt terug te brengen om kanker te bestrijden.
In een dierstudie van Wang en collega's gepubliceerd in oncotarget, ATO gecombineerd met cytotoxische T-cellen had een synergetisch effect en verlengde overlevingstijd in een longmetastasemodel van darmkanker. Wang en onderzoekers merkten op dat successen met adoptieve T-celtherapie vaak worden toegeschreven aan de reductie van regulerende T-cellen en dat ATO positieve effecten kan hebben door deze cellen uit te putten.
Longmetastasen van leverkanker
Gezien het succes van ATO in APL, vroegen de onderzoekers zich af of ATO een vergelijkbaar effect zou kunnen hebben bij leverkanker. Infusies van ATO bleken de tumorgroei bij leverkanker te remmen, volgens een rapport van Lu en collega's.
Bovendien is gemeld dat ATO een effectief medicijn is bij de behandeling van longmetastasen door leverkanker met gerelateerde kankerpijn. Lu en collega's merkten op dat studies hebben aangetoond dat ATO de invasie en metastase van leverkankercellen kan remmen door een eiwit genaamd RhoC te remmen en dat RhoC en zijn "neef-molecuul", ezrin, mogelijk betrokken zijn bij de antitumorfunctie van ATO.
Daarom wilden ze het mechanisme van de remming van metastatische leverkankercellen door ATO bestuderen. Ze gebruikten de expressiepatronen van ezrin voor en na de ATO-behandeling als hun observatievenster en ze ontdekten dat ATO-behandeling de expressie van ezrin in leverkanker aanzienlijk kan verminderen.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, of GBM, is een snelgroeiende, agressieve hersentumor. Dit is het type kanker dat het leven van Ted Kennedy heeft gekost en het feit dat senator John McCain in 2017 werd gediagnosticeerd.
Van arseentrioxide is gerapporteerd dat het de groei van een groot aantal vaste tumoren, waaronder GBM, remt maar niet terugbrengt in een klinisch veilige dosis (1-2 μM). Yoshimura en collega's merkten op dat een lage concentratie (2 μM) arseentrioxide differentiatie van GBM-cellen kan induceren en ook het effect van andere antikanker-therapieën kan versterken wanneer ze in combinatie in hun muizenstudie worden gebruikt, en de hoop is dat dit nieuwe kansen kan bieden voor toekomstige GBM-therapieën.
osteosarcoom
Osteosarcoom is een veel voorkomende botkanker en de genezingspercentages zijn de afgelopen 25 tot 30 jaar niet veel veranderd.
Een proces dat autofagie wordt genoemd, verwijst naar de lysosomen van uw cellen die eiwitaggregaten en beschadigde organellen afbreken en elimineren - in essentie het afval verwijderen, het cytoplasma van de cel schoonhouden.
Autofagiemodulatie is beschouwd als een potentiële therapeutische strategie voor osteosarcoom, en de vorige studie toonde aan dat ATO een significante anti-carcinogene activiteit vertoont.
Wu en collega's hebben onlangs aangetoond dat ATO autofagie-activiteit verhoogde in experimentele menselijke osteosarcoomcellen (cellijn MG-63). Interessant is dat het blokkeren van autofagie (met behulp van medicijnen of genetische manipulatie) verminderde de ATO-geïnduceerde celdood, wat suggereert dat ATO autofagische celdood in MG-63-cellen triggert.
Wu en collega's concludeerden: "Samengevat tonen deze gegevens aan dat ATO osteosarcoom celdood induceert door het induceren van overmatige autofagie, die wordt gemedieerd via de ROS-TFEB-route. De huidige studie biedt een nieuw antitumormechanisme voor ATO-behandeling in osteosarcoom. "
Een woord van heel goed
In de afgelopen dertig jaar is APL uitgegroeid van een zeer dodelijke ziekte tot een zeer geneeslijke ziekte. Behandelingsstrategieën met ATRA, chemotherapie en, meer recent, ATO, worden als instrumenteel beschouwd in deze vooruitgang.Met deze vooruitgang is er echter nog steeds een "onrustig territorium". Langere langetermijnveiligheid en -efficiëntie van ATO kan hier worden overwogen, hoewel de langetermijngegevens met ATO + ATRA die tot dusverre zijn gerapporteerd gunstig zijn geweest. Een ander onrustig gebied kan de voorkeur hebben voor onderhoudstherapieën in het tijdperk van ATRA / ATO.
