Zijn PCSK9-remmers de nieuwe Miracle -verdovende middelen?
De PCSK9-remmende geneesmiddelen kunnen inderdaad een belangrijke doorbraak betekenen in cholesterolverlagende middelen. De veiligheid en effectiviteit op de lange termijn zijn echter nog niet volledig vastgesteld. Dat, en hun zeer hoge kosten, laat de meeste artsen die vandaag nog steeds niet zeker zijn van hun juiste plaats in de klinische geneeskunde.
Hoe werken de PCSK9-remmers??
Deze geneesmiddelen remmen de cholesterolregelaar genaamd "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) in de lever. Het oppervlak van levercellen bevat LDL-receptoren, die circulerende LDL-deeltjes (die LDL-cholesterol bevatten) binden en ze uit het bloed verwijderen. Zowel de LDL-deeltjes als de LDL-receptoren worden vervolgens in de levercellen gebracht, waar de LDL-deeltjes uit elkaar worden gebroken. De LDL-receptoren keren dan terug naar het oppervlak van de levercellen, waar ze meer LDL-deeltjes kunnen "vangen".PCSK9 is een regulerend eiwit dat ook bindt aan LDL-receptoren. LDL-receptoren gebonden door PCSK9 worden niet teruggevoerd naar het celoppervlak, maar in plaats daarvan worden afgebroken in de cel. Daarom beperkt PCSK9 het vermogen van de lever om LDL-cholesterol uit de bloedbaan te verwijderen. Door het remmen van PCSK9 verbeteren deze nieuwe geneesmiddelen het vermogen van de lever om LDL-cholesterol te verwijderen effectief en verlagen ze de LDL-bloedspiegels.
Wanneer een PCSK9-remmer wordt toegevoegd aan een hoge dosis statinetherapie, worden LDL-cholesterolniveaus routinematig gereden tot minder dan 50 mg / dL en vaak tot 25 mg / dL of minder.
De PCSK9-remmers
Toen het regulerende eiwit PCSK9 begin 2000 ontdekt werd, erkenden wetenschappers onmiddellijk dat het remmen van dit eiwit zou moeten resulteren in substantieel verlaagde LDL-cholesterolwaarden. Farmaceutische bedrijven startten meteen met een race om PCSK9-remmers te ontwikkelen.Opmerkelijk, twee van deze drugs zijn al ontwikkeld en getest in klinische studies: evolucumab (Repatha, ontwikkeld door Amgen) en alirocumab (Praluent, ontwikkeld door Sanofi en Regeneron). Beide geneesmiddelen zijn monoklonale antilichamen, die alleen op PCSK9 een effect hebben en (theoretisch, tenminste) nergens anders. Ze worden beide toegediend via subcutane injectie (zoals insulinetherapie) en worden één of twee keer per maand gegeven.
Klinische proeven met PCSK9-remmers
Vroege klinische studies werden uitgevoerd met evolucumab (de OSLER-onderzoeken) en met alirocumab (de ODYSSEY-proeven), ontworpen om de veiligheid en verdraagbaarheid van deze nieuwe geneesmiddelen te beoordelen..In deze onderzoeken ontvingen meer dan 4500 patiënten bij wie het cholesterolgehalte moeilijk te behandelen was, één of de andere van deze geneesmiddelen. Patiënten werden gerandomiseerd om ofwel een PCSK9-remmer samen met een statinegeneesmiddel of alleen een statinegeneesmiddel te ontvangen. Let daar op geen enkele patiënt werd alleen met de PCSK9-remmer behandeld. Alle studiedeelnemers kregen statines.
De resultaten in al deze onderzoeken waren vergelijkbaar - LDL-cholesterol was verminderd bij patiënten die een PCSK9-remmer kregen met ongeveer 60 procent, in vergelijking met controlegroepen die werden behandeld met alleen een statine. Deze vroege onderzoeken waren niet specifiek ontworpen om verbeteringen in cardiovasculaire uitkomsten te meten, maar de geobserveerde uitkomsten bij mensen die waren gerandomiseerd om een PCSK9-remmer te ontvangen, zagen er veelbelovend uit.
In het najaar van 2016 toonde de Glagov studie die, in 968 mensen met een coronaire hartziekte (CAD) die werden gerandomiseerd naar behandeling met evolocumab plus een statine of een statine alleen, degenen die evolocumab ervaren (gemiddeld) een 1 procent reductie in het volume van hun atherosclerotische plaques - een vrij gunstig resultaat.
De eerste grote proef ontworpen om klinische resultaten te evalueren op een PCSK9 inhibitor, de FOURIER studie werd gepubliceerd in het begin van 2017. Deze grote studie werden meer dan 27.000 mensen met CAD, en opnieuw gerandomiseerd ze evolocumab plus een statine versus een statine alleen te ontvangen. Na een gemiddelde follow-up tijd van 22 maanden, waren de klinische uitkomsten in de evolocumab-groep significant verbeterd, vanuit een statistisch oogpunt, maar slechts in een bescheiden mate. Concreet was het risico op een hartaanval met 1,5 procent verminderd, het risico op invasieve medische therapie ook met 1,5 procent en het risico op een beroerte met 0,4 procent. De incidentie van overlijden was niet significant verminderd. Hoewel het waarschijnlijk is dat de omvang van het klinisch voordeel zal verbeteren met langere follow-up-tijden, zal het zeker een paar jaar langer duren om te documenteren dat dit het geval is..
Bijwerkingen met PCSK9-remmers
In klinische studies met PCSK9 remmers, een meerderheid van de patiënten had ten minste een aantal bijwerkingen-voornamelijk huidreacties op de injectieplaats, maar ook bijwerkingen opgenomen spierpijn (vergelijkbaar met de spier bijwerkingen van statines) en neurocognitieve problemen (in het bijzonder, amnesia en geheugenstoornis). In de eerste studies werd deze laatste bijwerking waargenomen bij ruwweg 1 procent van de patiënten gerandomiseerd naar een PCSK9-remmer.De incidentie van cognitieve problemen, hoewel laag, heeft enkele waarschuwingsvlaggen opgeroepen. In een substudie van de VIERIER-studie waren er geen significante verschillen in cognitieve functie tussen mensen die evolocumab plus een statine kregen in vergelijking met mensen die alleen een statine kregen. De vraag is echter of het verhogen van het cholesterolgehalte naar een zeer laag niveau gedurende een lange periode het risico op cognitieve achteruitgang kan vergroten, ongeacht de medicijnen die daarvoor worden gebruikt. Nogmaals, follow-up op langere termijn is nodig om deze belangrijke kwestie beter onder controle te krijgen.
PCSK9-remmers in perspectief
De PCSK9-remmers kunnen inderdaad een belangrijke doorbraak blijken te zijn in de behandeling van cholesterol en in het verminderen van het cardiovasculaire risico. Ondanks alle enthousiasme van vele cardiologen, moeten we de zaken echter in het juiste perspectief houden voor nu.Eerste, terwijl de cardiovasculaire uitkomsten met deze nieuwe geneesmiddelen aanzienlijk lijken te verbeteren (in relatief korte-termijnstudies), is de omvang van de verbetering tot nu toe niet erg groot. Langdurige follow-up zal nodig zijn om echt te zien in hoeverre deze geneesmiddelen baten, en in het bijzonder of deze uiteindelijk een langetermijnsterfterest zullen opleveren.
Tweede, zoals alle moderne "designergeneesmiddelen" (geneesmiddelen die op maat zijn gemaakt voor een specifiek moleculair doel), zijn de PCSK9-remmers erg, erg duur. Het gebruik ervan, althans in de eerste jaren, zal vrijwel zeker worden beperkt tot mensen met een zeer hoog risico, en wiens risico niet aanzienlijk kan worden verminderd met statines, zoals mensen met familiale hypercholesterolemie..
Derde, terwijl deze medicijnen worden besproken als een substituut voor statine-therapie, moeten we er rekening mee houden dat de klinische proeven tot nu toe ze hebben gebruikt in aanvulling op statines, en niet in plaats van statines. We hebben dus eigenlijk geen klinische gegevens om ons te vertellen of het mogelijk levensvatbare statinesubstituten blijken te zijn.
Vierde, terwijl het veiligheidsprofiel van de PCSK9-medicijnen tot nu toe veelbelovend lijkt, zijn er nog steeds open vragen; met name over de vraag of het voor een langere periode mogelijk maken van cholesterol tot een zeer laag niveau minstens gedeeltelijk contraproductief kan blijken te zijn, vooral met betrekking tot de cognitieve functie.
