Is HIV minder virulent vandaag, of meer?
De eerste, uitgevoerd in Botswana en Zuid-Afrika, suggereerde dat de aanpassing van het virus aan bepaalde variëteiten van HIV-resistente genen - humaan leukocytantigeen B (HLA-B) genoemd - het replicatievermogen van het virus op effectieve wijze verzwakt, waardoor de progressie van de ziekte vertraagt. De tweede, die een cohort van Europese patiënten gedurende meerdere jaren volgde, keek specifiek naar de gemiddelde virale lading en CD4-telling net na het acute stadium van infectie en concludeerde dat, in termen van ziekteprogressie alleen, HIV veel virulenter is geworden met sneller ziekteprogressie.
Hoe is het mogelijk dat de twee studies eindigden met zulke opvallend verschillende interpretaties? Is het alleen maar het geval van dubieus studieontwerp, of is het mogelijk dat de variabiliteit van het virus van continent tot continent - of zelfs van land tot land - de teams van wetenschappers in volledig tegenovergestelde richting heeft geleid??
Het meten van HIV-virulentie in Botswana en Zuid-Afrika
In de eerste studie, wetenschappers van Oxford University onder leiding van hoofdonderzoeker Rebecca Payne, vraag of de aanwezigheid van bepaalde HLA-B genen-sterk geassocieerd met een tragere progressie van de ziekte en betere virale besturing misschien geïnduceerde mutaties in HIV die doeltreffend kan verzwakken zijn "virale fitness."Eerder onderzoek had aangetoond dat bepaalde populaties een hoger percentage hadden van personen met deze zeldzame, HIV-resistente mutatie, variërend van 75% in Japan tot 20% in Zuid-Afrika. Bij het bekijken van de ongelijkheid, begonnen de onderzoekers zich af te vragen of dit gedeeltelijk zou kunnen bijdragen aan de enorme verschillen in de epidemie tussen landen met een lage prevalentie, zoals Japan en hyperprevalente regio's zoals Sub-Sahara Afrika.
Omdat de HIV-cijfers in Japan nog steeds relatief laag zijn, concentreerden de onderzoekers hun onderzoek op een cohort van patiënten in Botswana, een land waar de HIV-epidemie zijn hoogtepunt bereikte in 2000, en vergeleken met een gematcht cohort in Zuid-Afrika, dat alleen bereikte zijn hoogtepunt in 2010.
Uit het eerste onderzoek bleek dat de gemiddelde virale last onder onbehandelde patiënten in Botswana, waar de ziekte 'ouder' is, veel lager was dan die in Zuid-Afrika, waar de ziekte tien jaar 'jonger' is (15.350 exemplaren / ml versus 29.350 exemplaren / ml, respectievelijk). Bovendien, ondanks dat een CD4 50 cellen / ml lager was dan die van Zuid-Afrika, hadden Botswanans met HIV de neiging om langer te leven, wat suggereert dat een minder virulent subtype.
Met dit bewijsmateriaal in de hand, keken de onderzoekers vervolgens naar de genetische structuur van het hiv van de patiënten en ontdekten dat een hoger aantal Botswana's een HLA-B "escape" -mutatie had (wat betekent dat het virus zich had aangepast aan de aanwezigheid van het HLA-molecuul om te ontsnappen aan detectie). Daarbij, de wetenschappers van mening dat de "fitness" van het virus kan zijn verzwakt, het vertragen van haar capaciteit tot replicatie, evenals zijn vermogen schade aan het immuunsysteem van de patiënt.
In totaal had 46% van het Botswanan-cohort belangrijke HLA-B-mutaties vergeleken met slechts 38% van de Zuid-Afrikanen. Testbuisassays leken de hypothese te ondersteunen, waarbij HIV van het Botswanan-monster 11% langzamer repliceerde dan dat van Zuid-Afrika.
Op basis van statistische gegevens van klinieken voor aanstaande moeders, hebben Payne en haar team verder gesuggereerd dat HIV virulentie kunnen zijn begonnen af te nemen in Zuid-Afrika, maar ook, met de gemiddelde viral load onder onbehandelde vrouwen gedaald van 13.550 in 2002-2005 tot 5.750 in 2012- 2013.
Het meten van HIV-virulentie in het Europese CASCADE-cohort
De Europese studie nam een veel eenvoudigere, real-world benadering, waarbij de patiëntgegevens van het oude, pan-Europese CASCADE-cohort werden geanalyseerd van 1979 tot 2002. In hun onderzoek concentreerden de CASCADE-onderzoekers zich op twee belangrijke factoren:- het gemiddelde CD4-aantal na seroconversie (dat bepaalt hoe diep de HIV-infectie het immuunsysteem van een persoon heeft verzwakt), en;
- het gemiddelde virale "instelpunt" (waarbij de virale lading bezinkt na het acute stadium van infectie, met hogere virale belastingen die over het algemeen correleren met snellere ziekteprogressie).
Nog zorgwekkender was de snelheid waarmee de ziekte jaar na jaar leek toe te nemen bij mensen met hiv. Volgens het onderzoek nam de gemiddelde tijd die nodig was om het CD4-aantal van een patiënt te laten dalen tot onder de 350 - de fase waarin antiretrovirale therapie wordt aanbevolen - af van zeven jaar in 1979 tot slechts 3,4 jaar in 2002.
Belangrijkste verschillen in het onderzoek
Beide stukken van onderzoek hebben uiteindelijk hun beperkingen, met onderzoeksontwerpen die waarschijnlijk het debat tussen wetenschappers en beleidsmakers zullen stimuleren. Een van de belangrijkste verschillen:- Terwijl de Afrikaanse studie statistische gegevens beoordeeld van meer dan 2.000 patiënten in Botswana en Zuid-Afrika, het werkelijke aantal patiënten die in de capaciteit tot replicatie monster was niet alleen klein (16 uit Zuid-Afrika en 63 uit Botswana), maar genomen op een enkel punt in de tijd . Daarentegen werden bijna 16.000 patiënten opgenomen in het CASCADE-cohort, die allemaal gedurende veel langere perioden werden onderzocht..
- Terwijl Payne en haar team zich concentreerden op de impact van HLA-geïnduceerde mutaties op de virale lading van een patiënt, konden ze niet aantonen dat de aanwezigheid van deze mutaties enig effect had op de uitputting van CD4. Daarentegen beschouwden de CASCADE-onderzoekers de CD4 / virale belasting dynamisch als centraal voor het vaststellen van HIV-virulentie. Ze beperkten ook de opname tot alleen die patiënten die binnen drie maanden na infectie waren gediagnosticeerd, wat een duidelijker startpunt opleverde voor het meten van ziekteprogressie / CD4-uitputting.
- Het is echter belangrijk op te merken dat het CASCADE-team alleen sensitiviteitsanalyses heeft uitgevoerd bij blanke homo's (om beter te zorgen voor overeenstemming in behandelgeschiedenis en virale subset). Hoewel de analyse suggereerde dat virulentie in heel Europa kan afvlakken - met de virale belasting van de gemeenschap van 31.000 in 2002 tot 25.500 in 2008 - kan hetzelfde niet worden gezegd voor homoseksuele mannen. Aangezien bekend is dat de snelle verspreiding van HIV via de homoseksuele mannelijke bevolking (naast hogere niveaus van blootstelling aan de behandeling) heeft geresulteerd in een grotere genetische diversiteit en doorgegeven resistentie, is het mogelijk dat de virale subgroep die deze groep treft in feite meer kwaadaardig.
- Daarentegen werd de Afrikaanse studie uitgevoerd in landen waar heteroseksueel seks niet alleen de primaire transmissiewijze was, maar waar tot voor kort veel minder individuen werden blootgesteld aan HIV-therapie. Als gevolg daarvan wordt de genetische diversiteit van HIV in Zuid-Afrika beschouwd als veel minder zijn, met wat onderzoek waaruit blijkt dat de regionale diversiteit van het virus kan zorgen voor grote verschillen in HIV virulentie.
