Wanneer krijgen we een hiv-vaccin?

Het was in 1984 toen de toenmalige minister van Volksgezondheid en Human Services Margaret Heckler dapper voorspelde dat een aids-vaccin 'binnen ongeveer twee jaar klaar zou zijn om getest te worden'.
Nu, meer dan 35 jaar na de epidemie, moeten we nog iets zien dat een haalbare kandidaat benadert, ofwel om virale transmissie te voorkomen of om mensen met hiv de mogelijkheid te geven om het virus te beheersen zonder het gebruik van drugs.
Betekent dit noodzakelijkerwijs dat we nergens zijn geraakt in al die tijd? Hoewel het zo lijkt, met een schijnbaar eindeloze reeks van publieke mislukkingen, is de waarheid dat we in de jaren tachtig en negentig heel weinig tools hadden om de genetische geheimen van het virus te ontsluiten.
Vandaag de dag, met meer en meer van deze tools tot onze beschikking - van geavanceerde 3D-elektronenmicroscopie tot de gene-gene-editing - zijn we dichter bij het vinden van de ongrijpbare remedie voor HIV?

Uitdagingen en beperkingen van vroeg onderzoek

Het is een feit dat, zelfs in 1984, onderzoekers goed op de hoogte waren van de uitdagingen waarmee zij werden geconfronteerd bij het ontwikkelen van een effectief vaccin. In een rapport van het Amerikaanse Congres dat werd ingediend door het Office of Technology Assessment, merkten onderzoekers op dat:
"Noch levende virusvaccins voor AIDS, noch volledige geïnactiveerde preparaten die het genetisch materiaal van het AIDS-virus bevatten, houden op dit moment veel beloften," terwijl eraan wordt toegevoegd dat "als genetische mutaties (van HIV) significant genoeg zijn ... het moeilijk zal zijn om een effectieve vaccin."
Toevoegen aan het dilemma was het feit dat veel van de technologieën die nodig waren om een vaccin te ontwikkelen op dat moment grotendeels experimenteel waren, met name de recombinant DNA-technieken die worden gebruikt in modern vaccinonderzoek..
Maar zelfs met deze vroege mislukkingen kregen onderzoekers veel kennis over de beperking van traditioneel vaccinontwerp, namelijk

dat zogenaamde "volledig gedode" vaccins (waarbij HIV fysiek wordt vernietigd door antibiotica, chemicaliën, hitte of straling) geen relevante immuunrespons veroorzaken.
dat het eenvoudigweg activeren van de natuurlijke immuniteit van het lichaam onvoldoende is, omdat HIV de cellen die een immuunrespons (CD4 T-cellen) orkesteren doodt, waardoor het lichaam niet in staat is om een effectieve verdediging op te bouwen.
dat de hoge mate van mutatie HIV enorme genetische diversiteit oplevert die het maken van een enkel vaccin mogelijk maakt - een die alle varianten van HIV kan neutraliseren - ongelooflijk moeilijk, zo niet onmogelijk.

De opkomst van therapeutische vaccins

In de afgelopen decennia is veel onderzoek geconcentreerd op de ontwikkeling van therapeutische vaccins. Kortom, als een kandidaat-vaccin niet in staat is om infecties volledig te voorkomen, kan het de progressie van de ziekte vertragen of zelfs stoppen in de reeds geïnfecteerde. Om een therapeutisch vaccin als effectief te beschouwen, suggereren autoriteiten dat het minstens 50% van de infecties bij de geïnoculeerde dieren zou moeten stoppen.
We zijn de afgelopen jaren dichter bij dat doel gekomen, niets meer dan RV144-proef in 2009. Deze Thaise studie, die twee verschillende vaccinkandidaten combineerde (die beide op zichzelf slecht hadden gepresteerd), toonde een bescheiden vermindering van 31% in infecties tussen deelnemers in de vaccingroep versus die in de placebogroep.
Die rechtszaak werd al snel gevolgd door de RV505, die bedoeld was om uit te breiden op die resultaten door een "priming" vaccin te combineren met een "boosting" vaccin gehuisvest in een gehandicapt adenovirus (een veel voorkomend type virus geassocieerd met een verkoudheid). Maar in plaats daarvan werd het onderzoek voortijdig stopgezet in april 2013 toen werd gemeld dat meer deelnemers aan het vaccin waren geïnfecteerd dan niet-vaccin deelnemers.
In de nasleep, vroegen velen in de onderzoeksgemeenschap hun bezorgdheid uit over de leegte achtergelaten door de RV505, wat suggereert dat het de vaccininitiatieven al decennialang zou kunnen tegenhouden.

Wat is de toekomst van HIV-vaccinonderzoek?

Ondanks het falen van de RV505 bleven een aantal kleinere onderzoeken verschillende primer / booster-strategieën onderzoeken. De eerste hiervan, de RV305, heeft 167 HIV-negatieve deelnemers gerekruteerd uit de eerdere RV144-studie in Thailand. Het doel van het onderzoek is om te bepalen of aanvullende booster-inentingen de bescherming boven de 31 procent zullen verhogen.
Een tweede studie, bekend als de RV306, zal de werkzaamheid van verschillende soorten boostervaccins onderzoeken wanneer deze worden gebruikt in combinatie met de oorspronkelijke RV144-vaccins.
Ondertussen is veel van het recente onderzoek gericht geweest op zogenaamde "kick-kill" -strategieën. De combinatiebenadering is erop gericht gespecialiseerde medicamenten te gebruiken om HIV te hacken van zijn verborgen cellulaire reservoirs terwijl een tweede middel (of middelen) effectief het vrij circulerende virus doodt.
Er zijn enkele successen geboekt bij het opruimen van de virale reservoirs, waaronder het gebruik van HDAC-remmers (een type geneesmiddel dat is geclassificeerd als een antipsychoticum). Hoewel we veel te weten moeten komen over hoe wijdverspreid deze verborgen reservoirs kunnen zijn, lijkt de aanpak veelbelovend.
Evenzo hebben wetenschappers vooruitgang geboekt bij de ontwikkeling van immunologische agentia die in staat zijn de natuurlijke afweer van het lichaam te stimuleren. Centraal in deze strategie staan zogenaamde breed neutraliserende antilichamen (bNabs) -specifieke eiwitten die in staat zijn tot uitroeiing van een breed bereik van HIV-subtypen (in tegenstelling tot niet-breed neutraliserende antilichamen die één stam kunnen doden).
Door het bestuderen van elite-HIV-controllers (personen met een aangeboren resistentie tegen HIV), hebben wetenschappers de productie van een aantal veelbelovende bNAbs kunnen identificeren en stimuleren. De centrale vraag blijft echter: kan wetenschapper een ruime respons stimuleren om HIV te doden zonder het geïnfecteerde individu te kwetsen? Tot op heden waren de vorderingen veelbelovend, zij het bescheiden.
In hun totaliteit worden deze onderzoeken als significant beschouwd omdat ze voortbouwen op lessen die zijn getrokken uit eerdere mislukte vaccinaties, namelijk:

Falen betekent niet altijd een nederlaag. Het AIDVAX-vaccin, dat in 2003 niet in twee menselijke onderzoeken faalde, werd met succes hergebruikt als een "booster" -vaccin voor het RV144-onderzoek.
50 procent is niet buiten ons bereik. In feite toonde de Thaise studie aan dat de werkzaamheidsgraad van de vaccins in het eerste jaar meer in de orde van 60 procent lag, geleidelijk afnemend naarmate de tijd vorderde. Dit suggereert dat extra inentingen of booststrategieën een betere en duurzamere bescherming kunnen bieden.
We moeten manieren vinden om 'de concurrentie te beperken'. Recent onderzoek heeft aangetoond dat concurrerende antilichamen het hart van het falen van de RV505 kunnen zijn. Genetische modellering suggereert dat de vaccins niet alleen de productie van immunoglobuline G (IgG) -antistoffen stimuleerden, zoals bedoeld, maar ook de aanleiding vormden voor de toename van immunoglobuline A (IgA) -antistoffen, die het beschermende effect dempten. Het vinden van hen betekent overwinnen of dit competitieve effect is waarschijnlijk de grootste uitdaging voor de toekomst.
Het is waarschijnlijk dat we geen enkel vaccin zullen vinden. De meeste experts zijn het erover eens dat het een combinatiebenadering kan zijn van ofwel de uitroeiing van HIV ofwel een therapeutische "remedie". Door traditionele vaccin- en immunologische benaderingen te combineren, geloven velen dat we HIV kunnen blokkeren, zowel wat betreft het vermogen om te infecteren als het vermogen om zichzelf te verbergen voor detectie.

Is vaccin onderzoek de miljarden waard die worden besteed?

In een tijd waarin HIV-fondsen worden gekrompen of omgeleid, beginnen sommigen zich af te vragen of de incrementele aanpak - bewijsmateriaal langzaam verzamelen met vallen en opstaan - de 8 miljard dollar die al aan vaccinonderzoek is besteed rechtvaardigt. Sommigen geloven dat het een verspilling van menselijke en financiële middelen is, terwijl anderen zoals Robert Gallo hebben beweerd dat de huidige vaccinmodellen niet sterk genoeg zijn om een incrementele aanpak te rechtvaardigen.
Aan de andere kant, als we meer beginnen te begrijpen over celgemedieerde immuniteit en de stimulering van algemeen neutraliserende antilichamen, zijn anderen van mening dat de kennis gemakkelijk kan worden toegepast op andere facetten van HIV-onderzoek.
In een interview in 2013 met de Voogd krant, Françoise Barre-Sinoussi, gecrediteerd als de mede-ontdekker van HIV, sprak het vertrouwen uit dat een functionele remedie binnen de komende 30 jaar waarschijnlijk in zicht zal zijn.
Of de voorspelling verwachtingen wekt of hoop doet vervagen, het is duidelijk dat vooruitgaan de enige echte optie is. En dat de enige echte mislukking er een is waarvan we niets leren.