Vitrakvi (Larotrectinib) voor kanker bij volwassenen en kinderen
Ongeveer 1 procent van de solide tumoren (maar tot 60 procent van sommige tumoren bij kinderen) bevat een genetische verandering die bekend staat als een neutrofe receptor kinase (NTRK) -genfusie. Larotrectinib is een selectieve tropomyosinereceptorkinase (TRK) -remmer die de werking van NTRK-fusie-eiwitten blokkeert die leiden tot ongecontroleerde TRK-signalering en tumorgroei. Naast de voordelen zijn bijwerkingen vaak mild in vergelijking met veel andere kankerbehandelingen.
Toepassingen
Vitrakvi is geïndiceerd voor volwassenen en kinderen die de NTRK-genfusie hebben zonder een bekende verworven resistentiemutatie, die ofwel gemetastaseerde kanker hebben of lokaal gevorderde kanker (waarvoor chirurgie ontsierend zou zijn), en waarvoor geen bevredigende alternatieve behandelingen bestaan (of kanker is gevorderd na deze behandelingen).Diagnose van de genfusie kan worden uitgevoerd bij sequencing van de volgende generatie (zie hieronder). Het is deze specifieke genetische "vingerafdruk" die bepaalt wie op het medicijn kan reageren, waardoor Vitrakvi een gerichte therapie voor kanker wordt.
Soorten kanker
Terwijl gemiddeld 1 procent van de solide tumoren NTRK-fusie-eiwitten bevat, kan de incidentie van het fusiegen in sommige zeldzame tumortypes zo hoog zijn als 60 procent of meer, zoals infantiel fibrosarcoom en speekselkliertumoren. Hoewel een procent misschien een klein aantal lijkt, is het fusiegen te vinden in een zeer breed scala van tumortypen, die een groot aantal mensen vertegenwoordigen.In de onderzoeken die tot goedkeuring hebben geleid, omvatten kankertypes die werden behandeld (en hoe vaak ze werden behandeld) met larotrectinib een verscheidenheid aan verschillende tumoren..
Hoe gebruik je het?
Vitrakvi wordt tweemaal daags gegeven, als capsules of als orale oplossing. De dosis voor volwassenen is 100 mg tweemaal daags en dit wordt voortgezet tot een tumor vordert of bijwerkingen de behandeling beperken.Onderzoeksstudies
Vitrakvi is goedgekeurd als een resultaat van drie klinische onderzoeken bij volwassenen en kinderen die een duidelijke werkzaamheid vertoonden.Een studie gepubliceerd in The New England Journal of Medicine keek naar 55 volwassenen en kinderen in de leeftijd van 4 maanden tot 76 jaar. In deze studie was het responspercentage 75 procent (door een onafhankelijke radiologiebeoordeling) en 80 procent volgens de responsonderzoeker. Het is nog niet bekend hoe lang de respons zal blijven duren, aangezien de mediane duur van de respons (de hoeveelheid tijd waarna 50 procent van de kankers zou zijn gevorderd en 50 procent nog zou worden gecontroleerd) niet werd bereikt na 8,3 maanden follow-up.
De mate van respons varieerde, met 13 procent volledige respons, 62 procent gedeeltelijke responsen en 9 procent met stabiele ziekte. Meer dan de helft van de mensen bleef na een jaar progressievrij.
Toen het medicijn voor het eerst werd gestart, was de mediane tijd voordat een reactie duidelijk was 1,8 maanden.
Hoewel reacties als deze voor sommigen misschien niet belangrijk klinken, is het belangrijk op te merken hoe dit verschilt van traditionele behandelingen zoals chemotherapie. Met chemo zouden de meeste mensen ongeveer 6 maanden nodig hebben om door te gaan met gevallen van vergevorderde kanker.
Pediatrische studie
Een andere studie gepubliceerd in Lancet Oncology gekeken naar de werkzaamheid van larotrectinib bij zuigelingen, kinderen en adolescenten tussen de leeftijd van 1 maand en 21 jaar, en vond een responspercentage van 90% bij de kinderen die tumoren hadden met het fusiegen.Dit was opmerkelijk, omdat deze kinderen allemaal uitgezaaide of lokaal gevorderde solide tumoren of hersenkanker hadden die gevorderd waren, teruggevallen waren of helemaal niet reageerden op de momenteel beschikbare therapieën..
Kinderen die werden behandeld maar geen fusie-gen hadden, hadden geen objectieve respons.
Hoewel de meeste mensen bestudeerden met uitgezaaide tumoren, hadden twee van de kinderen niet-gemetastaseerd maar lokaal gevorderd infantiel fibrosarcoom, waarbij conventionele therapie zou resulteren in het verlies van een ledemaat. De tumoren bij deze kinderen krompen genoeg zodat ze in staat waren een ledemaatsparende operatie te ondergaan met curatieve intentie, en bleven vrij van kanker na 6 maanden follow-up.
Er zijn verschillende door het National Cancer Institute ondersteunde klinische onderzoeken in uitvoering waarbij het medicijn en de effecten ervan op verschillende soorten en stadia van kanker verder worden bestudeerd.
Hoe Genes muteren
Gerichte therapieën zijn medicijnen die zich richten op specifieke routes of receptoren die een kanker gebruikt om te groeien. Deze therapieën verschillen van chemotherapeutica (geneesmiddelen die zijn ontworpen om snel delende cellen te elimineren) omdat ze specifiek op kanker zijn gericht. Om deze reden hebben gerichte therapieën vaak minder bijwerkingen dan chemotherapie.genen
Ons DNA bestaat uit chromosomen en op deze chromosomen zitten duizenden genen. Genen kunnen worden beschouwd als een "code" die wordt gebruikt om alles te creëren, van oogkleur tot eiwitten die betrokken zijn bij de groei van cellen.mutaties
Bij mutaties kunnen verschillende "letters" worden ingevoegd, verwijderd of opnieuw worden gerangschikt, zodat deze code een onjuist bericht voor het maken van een eiwit beschrijft. In fusiegenen is een deel van een gen gefuseerd met een ander gen. Er zijn twee soorten van deze genetische veranderingen geassocieerd met kanker, waaronder:- overgeërfde of kiemlijnmutaties, die abnormale genen zijn waarmee een persoon wordt geboren. Sommige hiervan kunnen iemand vatbaar maken voor de ontwikkeling van kanker. (Een voorbeeld is de BRCA-genmutatie geassocieerd met borstkanker.)
- verworven of somatische mutaties, wat veranderingen zijn die na de geboorte optreden als reactie op kankerverwekkende stoffen in de omgeving, of eenvoudigweg als gevolg van de normale metabolische processen van cellen. Wanneer genetische veranderingen optreden in de genen die coderen voor eiwitten die de groei van kankercellen regelen (mutaties van de bestuurder), kan zich een kanker ontwikkelen.
Kanker genen
Mutaties in twee soorten genen kunnen leiden tot de ontwikkeling van kanker (en vaak zijn genetische veranderingen in beide aanwezig).Twee soorten genen die tot kanker leiden
- Tumor Suppressor Genen
- oncogenen
Oncogenen zijn vaak autosomaal dominant en zijn betrokken bij de groei en deling van cellen. Wanneer deze genen abnormaal zijn, kunnen ze worden gevisualiseerd als controlerende eiwitten om het gaspedaal van een auto naar beneden te duwen (waardoor een cel blijft delen) zonder ooit te stoppen.
Actie modus
Hoewel veel gerichte therapieën gericht zijn op specifieke mutaties in kankercellen (die vervolgens coderen voor abnormale eiwitten), richt Vitrakvi zich op eiwitten die voortkomen uit een neurotrofische receptortyrosinekinase (NTRK) -genfusie.Tropomyosinereceptorkinasen (TRK) zijn een groep van signaaleiwitten die betrokken zijn bij de groei van cellen. Wanneer de genen die deze eiwitten maken, abnormaal zijn gefuseerd met een ander gen, kan het gen worden "ingeschakeld", wat resulteert in signalen die kanker veroorzaken.
Larotrectinib kan deze abnormale signalen remmen, zodat de kanker niet langer groeit. Op dit moment is larotrectinib de enige selectieve TRK-remmer die wordt bestudeerd.
Precisie geneeskunde
Geneesmiddelen zoals Vitrakvi (larotrectinib) zijn een belangrijk onderdeel van de precisiemedicatie. Precisiemedicatie is een benadering die gericht is op specifieke informatie over iemands tumor (zoals de hierboven besproken genetische veranderingen) om kanker te diagnosticeren en te behandelen. Dit staat in contrast met de "one-size-fits-all" -benadering voor de behandeling van kankers op basis van het type cel alleen.Het aantal mensen met kanker dat baat kan hebben bij precisiegeneeskunde verschilt per tumortype, maar naar schatting werkt alle combinatie van precisiemedicamethoden (inclusief larotrectinib) momenteel tot 40% tot 50% van de totale bevolking.
Opties voor de behandeling van precisiegeneesmiddelen worden meestal geëvalueerd op basis van het tumortype, maar nu is dit aan het veranderen. Keytruda (pembrolizumab) was de eerste behandeling met precisiegewoontes die werd gebruikt voor alle soorten kanker, en nu is larotrectinib de tweede.
Moleculaire profilering
Om te weten of iemand met kanker baat zou kunnen hebben bij precisiegeneeskunde, is het belangrijk om niet alleen het type of subtype van de kanker te kennen, maar ook de onderliggende moleculaire en genetische veranderingen die aanwezig zijn. Moleculaire testen (genprofilering) van longkankers worden nu bijvoorbeeld aanbevolen voor de meerderheid van de mensen bij wie de ziekte is vastgesteld (iedereen die niet-kleincellige longkanker heeft).Next-Generation-reeksen
Hoewel tests voor specifieke genmutaties kunnen worden uitgevoerd voor specifieke kankers, vereist het detecteren van genetische veranderingen in tumoren zoals het NTRK-fusiegen de volgende generatie sequencing. Deze test is veel uitgebreider en gaat uit van mutaties, genamplificatie en fusies (zoals TRK-fusies) die mogelijk door huidige geneesmiddelen kunnen worden getarget..Het NTRK-fusiegen werd in de jaren tachtig gevonden, maar pas toen de volgende generatie sequencing beschikbaar was, konden wetenschappers testen op de aanwezigheid van dit gen in verschillende kankers..
Veranderingen zoals het NTRK-fusiegen worden "tumoragnostisch" genoemd, wat betekent dat ze in veel verschillende soorten kanker kunnen worden gevonden..
Bijwerkingen
De bijwerkingen van kankerbehandeling zijn bij velen bekend, vooral die met betrekking tot chemotherapie. Gelukkig waren de bijwerkingen gerelateerd aan larotrectinib relatief gering en mild. Bijwerkingen worden ingedeeld op een schaal van 1 tot 5, waarbij 5 de ergste is. In studies had 93 procent van de patiënten bijwerkingen geclassificeerd als graad 1 of 2, 5 procent had graad 3-symptomen en er werden geen effecten van graad 4 of 5 geconstateerd.Van nog groter belang is dat niet een enkele persoon nodig was om te stoppen met medicijnen vanwege bijwerkingen, en slechts 13 procent vereiste om deze reden een dosisvermindering. Zelfs toen de dosis voor deze mensen werd verlaagd, was het medicijn niet minder effectief.
De meest voorkomende bijwerkingen waren:
- Bloedarmoede (17 tot 22 procent)
- Verhoogde leverfunctietests (22 tot 44 procent)
- Gewichtstoename (4 procent)
- Verlaagd aantal witte bloedcellen (21 procent)
Verworven weerstand
Resistentie is de reden waarom de meeste kankers zich ontwikkelen tijdens behandelingen zoals gerichte therapie, en 11 procent van de onderzochte mensen ontwikkelde resistentie die leidt tot ziekteprogressie.Men denkt dat resistentie meestal te wijten is aan verworven mutaties die de NTRK veranderen, en hopelijk (zoals we hebben gezien met verschillende andere gerichte therapieën), zullen geneesmiddelen van de tweede en derde generatie in deze categorie worden ontwikkeld voor diegenen die weerstand ondervinden.
Kosten
De kosten van larotrectinib, zoals de meest recent goedgekeurde kankermedicijnen, zijn aanzienlijk. Het is moeilijk om dit medicijn te prijzen, vooral omdat geen enkele andere moderne drug zoals deze beschikbaar is.Het is belangrijk om bij uw zorgverlener na te vragen welke behandelingen onder uw verzekering vallen.
Een woord van heel goed
Vitrakvi (larotrectinib) is uniek omdat het voor veel verschillende soorten kanker kan werken om in de behoeften van een diverse populatie van mensen te voorzien. Het lijkt ook een eerder ongeziene effectiviteit te bieden voor sommige zeldzame tumortypen, zoals infant fibrosarcoom.Met precisiemedicijnen kunnen artsen kankers behandelen op basis van moleculaire verschillen in de tumoren, niet alleen de cellen die onder de microscoop worden gezien. Tot slot, voor degenen die gefrustreerd zijn over hoe lang het duurt voor het onderzoek en de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen tegen kanker, larotrectinib is een prototype van een medicijn dat snel degenen heeft bereikt die baat kunnen hebben via doorbraakbenaming en versnelde goedkeuring.
Wat is Precision Medicine?
