Wat is Precision Medicine bij kanker?

In tegenstelling tot een one-size-fits-all benadering van de behandeling van kanker, is precisiegeneeskunde een benadering die kijkt naar specifieke informatie over iemands tumor om de ziekte te diagnosticeren en te behandelen. Historisch varieerden behandelingen voor kanker in grote mate afhankelijk van het type kankercel dat onder de microscoop werd waargenomen.
Met een beter begrip van het menselijk genoom en de immunologie zijn veel nieuwe therapieën ontwikkeld die zijn ontworpen om zich te richten op specifieke moleculaire veranderingen en routes in de groei van kanker, of manieren waarop kankers hebben geleerd het immuunsysteem te omzeilen. Gene profilering en sequentiëring van de volgende generatie kunnen artsen helpen subsets te vinden van mensen met deze kankertypen die mogelijk reageren op therapieën die direct op deze veranderingen zijn gericht.
Er wordt nu aangenomen dat tussen de 40 en 50 procent van de kankers met precisiemedicijnen kan worden behandeld.
De volgende details over hoe precisiegeneeskunde werkt, welke tests nodig zijn en enkele voorbeelden van geneesmiddelen die op deze manier worden gebruikt voor kanker.

Definitie

In het verleden werden kankers voornamelijk verdeeld door het celtype, met misschien twee of drie primaire soorten kanker die ontstonden in een bepaald orgaan zoals de longen. We weten nu dat elke vorm van kanker uniek is. Als 200 mensen in een kamer longkanker hadden, zouden ze vanuit moleculair oogpunt 200 unieke soorten kanker hebben. In tegenstelling tot chemotherapie, een behandeling die werkt om snel delende cellen te elimineren, omvat precisieweherapie nieuwe behandelingen die gericht zijn op de manier waarop kanker groeit (gerichte therapieën) of op de manier waarop het het immuunsysteem ontwijkt (immunotherapie drugs).
Het National Cancer Institute definieert precisiegeneeskunde als een vorm van geneeskunde die informatie gebruikt over de genen, eiwitten en omgeving van een persoon om ziekte te voorkomen, diagnosticeren en behandelen.
Bij kanker gebruikt precisiegeneeskunde specifieke informatie over de tumor van een persoon om te helpen diagnosticeren, een behandeling te plannen, uit te zoeken hoe goed de behandeling werkt of een prognose te maken. Voorbeelden van precisiemedicijnen zijn onder meer gerichte therapieën voor de behandeling van specifieke soorten kankercellen, zoals HER2-positieve borstkankercellen, of het testen van tumormarkers om kanker te helpen diagnosticeren.
Farmacogenomics is op zijn beurt de tak van gepersonaliseerde geneeskunde die zich richt op het vinden van medicijnen om specifieke genetische veranderingen in een tumor te behandelen.

Precisie versus gepersonaliseerd

De termen precisiemedicijn en de wat oudere term gepersonaliseerde geneeskunde worden soms door elkaar gebruikt. Het verschil is dat de oudere term impliceerde dat behandelingen specifiek voor elke persoon waren ontworpen. In tegenstelling tot bij precisiegeneeskunde, richten behandelingen zich op abnormaliteiten in tumoren op basis van genetische factoren, het milieu en levensstijl.

Hoe vaak kan het worden gebruikt?

Of precisiemedicijnopties beschikbaar zijn en hoeveel mensen ze kunnen beïnvloeden, kan variëren tussen verschillende kankers. Volgens de Internationale Associatie voor de Studie van Lung Cancer bijvoorbeeld, heeft ongeveer 60 procent van de mensen met longkanker tumoren met genetische eigenschappen die behandelingen mogelijk hebben met precisiemedicijnen. Aangezien meer bekend is, is het waarschijnlijk dat deze aantallen zullen toenemen.
Hoewel onze focus hier ligt op kanker, zijn er andere gebieden van de geneeskunde waarin ook precisiemedicatie wordt gebruikt. Een eenvoudig voorbeeld is het testen van het bloed van een persoon voor een bloedtransfusie.

Diagnostische toetsen

Voordat een tumor kan worden behandeld met precisiegeneesmiddeltherapieën (farmacogenomica), moeten de moleculaire kenmerken van die tumor worden gedefinieerd. In tegenstelling tot conventionele testen, zoals het bekijken van kankercellen onder de microscoop, moeten tumoren op moleculair niveau worden geanalyseerd.

Moleculaire profilering van tumoren

Moleculaire profilering zoekt naar genetische veranderingen in kankercellen, zoals een mutatie of herschikking die fungeert als de grootste zwakte van kanker. Specifiek zoekt dit soort profilering naar mutaties of andere veranderingen in genen die coderen voor eiwitten die de groei van een tumor of signaaltumorroutes stimuleren.

Next-Generation-reeksen

De volgende generatie sequencing is complexer dan moleculaire profilering. Het zoekt naar een grote verscheidenheid aan genetische veranderingen die geassocieerd kunnen worden met een breed scala aan kankers.

Testen op familiale kankermutaties

Over mutaties in kankercellen praten kan heel verwarrend zijn, omdat er twee verschillende soorten mutaties zijn die worden besproken:

Verworven mutaties. Dit zijn de mutaties die worden gedetecteerd met moleculaire profilering van tumoren. Ze ontstaan na de geboorte in het proces van een cel die een kankercel wordt. De mutatie is alleen aanwezig in de kankercel en niet in alle cellen van het lichaam, en is het "doelwit" van de hier besproken gerichte therapieën.
Erfelijke mutaties (Germ-Line mutaties). Deze zijn vanaf de geboorte aanwezig en kunnen in sommige gevallen het risico op het ontwikkelen van kanker verhogen. Hoewel deze mutaties het vaakst worden getest om te achterhalen of een persoon aanleg heeft voor kanker of dat het in zijn familie voorkomt, worden deze niet behandeld met gerichte therapieën.

Dat gezegd hebbende, leren we dat sommige erfelijke mutaties het gedrag van een tumor kunnen beïnvloeden. Behandeling van de tumor op basis van deze informatie (inclusief testen op familiale mutaties) valt dus onder de noemer precisiemedicijn.

PD-L1 en Tumor Mutatie Burden Testing

Moleculaire profilering en sequentiëring van de volgende generatie zoeken naar genetische veranderingen in tumorcellen die kunnen reageren op gerichte therapieën. Een andere belangrijke nieuwe vorm van therapie is echter immunotherapie, medicijnen die simplistisch werken door het immuunsysteem te stimuleren.
Bijvoorbeeld, met longkanker, zijn er nu vier immunotherapie medicijnen die zijn goedgekeurd voor gevorderde ziekte. We weten echter dat deze niet voor iedereen werken.
Sommige mensen hebben een zeer dramatische reactie op immunotherapie, terwijl anderen niet lijken te reageren of hun kanker verergert.
Hoewel de wetenschap jong is, zoeken onderzoekers naar manieren om te bepalen wie op deze medicijnen zal reageren, iets dat niet onder de microscoop kan worden bepaald. Op dit moment zijn er twee benaderingen om de reactiviteit van een patiënt op immunotherapie te testen, maar verder onderzoek is hard nodig:

PD-L1 testen kan soms voorspellen wie reageert op immunotherapie, maar het is niet altijd correct. Zelfs mensen met lage niveaus van PD-L1 (een eiwit dat het immuunsysteem onderdrukt) reageren soms erg goed.
Tumor Mutation Burden (TMB) is onlangs geëvalueerd als een andere methode om respons te voorspellen. TMB is een maat voor het aantal mutaties dat aanwezig is in een tumor, en degenen met een hogere TMB reageren vaak beter op de immunotherapie. Dit is logisch, omdat het immuunsysteem is ontworpen om vreemd materiaal (inclusief kankercellen) aan te vallen, en cellen met meer mutaties kunnen abnormaler lijken.

Voordelen

Het meest voor de hand liggende voordeel van precisiegeneeskunde is dat het een arts in staat stelt kankerbehandeling aan te passen op basis van verdere informatie over kankercellen.
Dit vergroot de kans dat een persoon op de behandeling reageert en verkleint de kans dat een persoon de bijwerkingen van een behandeling die niet werkt zal moeten verwerken..
Een voorbeeld dat dit beschrijft, is het gebruik van de eGFR-remmer Tarceva (erlotinib). Toen deze therapie voor het eerst werd goedgekeurd voor longkanker, werd het vaak voorgeschreven met een one-size-fits-all mentaliteit, wat betekent dat het in veel verschillende gevallen was voorgeschreven. Op deze manier reageerde slechts een klein aantal mensen (ongeveer 15 procent).
Later lieten genprofielen artsen weten welke mensen tumoren hadden met een eGFR-mutatie en welke mensen dat niet deden. Toen Tarceva werd toegediend aan mensen met de specifieke mutatie, reageerde een veel groter aantal mensen (ongeveer 80 procent).
Sinds die tijd zijn verdere testen en geneesmiddelen ontwikkeld, zodat een ander medicijn (Tagrisso) kan worden gebruikt om mensen met een bepaald type eGFR-mutatie (T790M) te behandelen die niet op Tarceva zouden reageren. Recentelijk is ook aangetoond dat Tagrisso een krachtiger middel is dan Tarceva in longkankertumoren met eGFR-mutaties. Met nieuwere generaties en meer specifieke behandelingen reageren meer patiënten positief op geïndividualiseerde behandeling.

Uitdagingen

Precisiemedicijnen kunnen nog in de kinderschoenen staan en er zijn veel uitdagingen die daarmee gepaard gaan.
verkiesbaarheid. Zelfs wanneer mutaties in tumorcellen kunnen worden aangetroffen (en waarschijnlijk zullen er nog veel meer ontdekt worden), zijn er gerichte medicatie beschikbaar die slechts een deel van deze veranderingen aanpakt - ofwel goedgekeurde geneesmiddelen of geneesmiddelen die beschikbaar zijn in klinische onderzoeken. Bovendien, zelfs wanneer deze geneesmiddelen worden gebruikt om een specifieke mutatie aan te pakken, werken ze niet altijd.
Niet iedereen wordt getest. De wetenschap verandert zo snel dat veel artsen zich niet bewust zijn van alle testopties die beschikbaar zijn, zoals de volgende generatie sequencing. Zonder te testen weten veel mensen niet dat ze opties hebben. Dit is een van de redenen waarom het zo belangrijk is om meer te weten te komen over je kanker en je eigen advocaat te zijn.
Weerstand. Met veel gerichte therapieën ontwikkelt de weerstand zich in de loop van de tijd. Kankercellen zoeken naar een manier om te groeien en zich te verdelen om te voorkomen dat ze worden geremd door een gericht medicijn.
Controle betekent niet genezing. De meeste gerichte therapieën kunnen een tumor gedurende een bepaalde periode besturen totdat resistentie ontstaat - ze genezen kanker niet. Kanker kan terugkeren of vooruitgaan wanneer de behandeling wordt gestopt. In sommige gevallen kunnen de voordelen van sommige immunotherapie echter aanhouden nadat het medicijn is gestopt en in sommige zeldzame gevallen kanker kan genezen (bekend als een duurzame reactie).
Gebrek aan deelname aan klinische proeven. Therapieën moeten worden getest voordat ze voor iedereen worden goedgekeurd, en veel te weinig mensen die in aanmerking komen voor een klinische proef zijn ingeschreven. Minderheidsgroepen zijn ook sterk ondervertegenwoordigd in klinische studies, dus de resultaten weerspiegelen niet noodzakelijkerwijs hoe een medicijn presteert over een diverse groep mensen.
Kosten. Sommige ziektekostenverzekeringen dekken niet alle of een deel van de tests voor genprofilering. Sommige dekken het testen op slechts een paar mutaties, in plaats van een uitgebreider scherm, zoals testen door Foundation Medicine (een bedrijf dat genomische testen uitvoert). Deze tests kunnen onbetaalbaar zijn voor diegenen die uit eigen zak moeten betalen.
Privacy. Om vooruitgang te boeken met precisiemedicijnen, zijn gegevens van een groot aantal mensen nodig. Dit kan een uitdaging zijn, omdat meer mensen bang zijn voor het verlies van privacy dat kan optreden bij genetische tests.
timing. Sommige mensen die mogelijk in aanmerking komen voor deze behandelingen zijn erg ziek ten tijde van de diagnose en hebben mogelijk niet de tijd die nodig is om het testen te doen, te wachten op de resultaten en de medicijnen te ontvangen.

Gebruik en voorbeelden

HER2 in borstkanker

Borstkanker kan worden gedefinieerd in categorieën op basis van de soorten cellen die onder de microscoop worden waargenomen, zoals ductaal carcinoom dat ontstaat in cellen die langs de borstkanalen lopen, en lobulair carcinoom dat ontstaat in cellen van de borstlobules..
Traditioneel werden borstkankers behandeld alsof ze één type ziekte waren, met chirurgie, chemotherapie en / of bestraling. Precisiemedicatie omvat nu het testen van de moleculaire kenmerken van tumoren.
Sommige borstkankers zijn bijvoorbeeld oestrogeenreceptorpositief, terwijl andere mogelijk HER2 / neu-positief zijn. Met HER2-positieve borstkankers hebben de tumorcellen een verhoogd aantal (amplificatie) van HER2-genen. Deze HER2-genen coderen voor eiwitten die fungeren als receptoren op het oppervlak van sommige borstkankercellen. Groeifactoren in het lichaam binden zich vervolgens aan deze receptoren om de groei van de kanker te veroorzaken. HER2-gerichte therapieën, zoals Herceptin en Perjeta richten zich op deze eiwitten zodat groeifactoren niet kunnen binden en de groei van de kanker veroorzaken.

eGFR-mutaties bij longkanker

Longkankers kunnen worden afgebroken door het celtype onder de microscoop, zoals niet-kleincellige longkankers en kleincellige longkankers. Nu zijn er veranderingen die kunnen worden gedetecteerd op genprofilering die kunnen worden behandeld met precisiemedicijnen, waaronder eGFR-mutaties, ALK-herrangschikkingen, ROS1-herrangschikkingen, BRAF-mutaties en meer.
Met EGFR-positieve longkanker zijn er nu verschillende medicijnen goedgekeurd. Resistentie ontwikkelt zich voor de meeste mensen in de tijd (vanwege verworven mutaties), maar het kan effectief zijn om over te schakelen op een ander medicijn in deze categorie (bijvoorbeeld medicijnen van de tweede of derde generatie). Sommige mensen worden bijvoorbeeld resistent tegen Tarceva (erlotinib) wanneer zich een T790M-mutatie ontwikkelt en kunnen dan reageren op het geneesmiddel Tagrisso (osimertinib).
De hoop is dat na verloop van tijd, door gerichte therapieën zoals deze te gebruiken en over te schakelen op een geneesmiddel van de volgende generatie wanneer resistentie zich ontwikkelt, artsen bepaalde kankers kunnen behandelen als chronische ziekten die behandeling behoeven, maar kunnen worden bestreden.

NTRK-fusie-genen in meerdere kankers

De meeste medicijnen die onder de precisiegeneeskunde vallen, werken voornamelijk op één type kanker, maar er zijn er ook die mogelijk tegen kanker werken. Het eerste geneesmiddel dat op deze manier effectief bleek te zijn, was het immunotherapie-medicijn Keytruda (pembrolizumab) dat voor een paar soorten kanker werkt.
De medicatie Vitrakvi (larotrectinib) werd goedgekeurd als de eerste gerichte therapie om tegen kanker te werken. Het richt zich op een specifieke moleculaire verandering, het neurotrofische receptor tyrosine kinase (NRTK) fusiegen, en was effectief in 17 verschillende soorten geavanceerde kankers in klinische studies..

Bijwerkingen

De bijwerkingen van precisiegeneesmiddelen zijn afhankelijk van de behandeling, maar soms zijn ze aanzienlijk milder dan chemotherapie.
Zoals opgemerkt valt chemotherapie alle snel delende cellen aan, inclusief haarzakjes, cellen in het maagdarmkanaal en cellen in het beenmerg - dit resulteert in de bekende bijwerkingen. Omdat gerichte therapieën werken door zich te richten op specifieke routes in de groei van kankercellen, en immunotherapie medicijnen werken om het vermogen van het immuunsysteem om kanker simplistisch te bestrijden te verbeteren, hebben ze vaak minder bijwerkingen. Een voorbeeld is de medicatie Tarceva, die wordt gebruikt voor eGFR-positieve longkanker. Het wordt meestal goed verdragen, met uitzondering van een acne-achtige uitslag en diarree.

Een woord van heel goed

We weten dat elke vorm van kanker uniek is en dat precisiegeneeskunde misbruik maakt van deze unieke kenmerken. De meeste uitdagingen hebben betrekking op de nieuwheid van de wetenschap, maar met verdere informatie en onderzoek zal het hopelijk de one-size-fits-all benadering van vele soorten kanker vervangen.
Hoe genomisch testen de behandeling van kanker kan verbeteren