Is het Mosaic Vaccine de HIV-doorbraak waar we op hebben gewacht?
De uitdagingen van de ontwikkeling van HIV-vaccins zijn bekend en omvatten voornamelijk het vermogen van het virus om de immuunafweer van het lichaam te ontwijken. Het vermogen van HIV om snel te muteren heeft geresulteerd in een enorme hoeveelheid virale stammen die alleenstaande of zelfs dubbele vaccins kunnen neutraliseren.
Het is om deze reden dat het nieuwe vaccin-model bekend staat als een op mozaïek gebaseerd regime-hoopt opnieuw onderzoekers op na de veelgeprezen mislukkingen van de AIDVAX-studie in 2003, de STEP-proef in 2007 en de HVTN505-proef in 2013.
Over Mosaic Vaccines
Deze nieuwe preventieve vaccinbenadering wijkt af van eerdere modellen doordat deze niet beperkt is tot alleen overheersende virale stammen. In plaats daarvan neemt het mozaïekvaccin stukjes van verschillende HIV-virussen in en combineert het om een bredere immuunrespons op te wekken.De leidende kandidaat, ontwikkeld door Janssen Pharmaceuticals, bevat drie immuunstimulerende eiwitten (mozaïek-antigenen genoemd) die zijn gemaakt uit de genen van veel verschillende HIV-stammen. De antigenen zijn gehuisvest in een uitgeschakeld verkoudheidsvirus, bekend als adenovirus serotype 26 (Ad26)-en toegediend via injectie in een spier.
Positieve resultaten van onderzoeken in een vroeg stadium hebben geleid tot de snelle goedkeuring van wat slechts de vijfde fase II-werkzaamheidsstudie in 35 jaar is. Afwisselend bekend als de HTVN705- of Imbokodo-trial, zal het mozaïek-Ad26-vaccin worden getest op 2600 niet-geïnfecteerde vrouwen in de leeftijd van 18 tot 35 jaar in Zuid-Afrika, Malawi, Mozambique, Zambia en Zimbabwe. ("Imbokodo" is het Zulu-woord voor "slijpsteen" dat in de volksmond wordt gebruikt in een anti-apartheid verzetlied.)
Het is te hopen dat de kandidaat-mozaïekvaccin de doeltreffendheid van de RV144-studie met 31 procent zal verbeteren, waarvan de resultaten als ontoereikend worden beschouwd voor grootschalige HIV-preventie..
Wetenschappelijk bewijs
De opwinding rondom het Ad26 - vaccin met mozaïek werd grotendeels gestimuleerd door onderzoek gepubliceerd in The Lancet in 2018, waarin de effecten van het vaccin op zowel mensen als resusapen werden geëvalueerd.Bekend als de APPROACH-test, de fase I / II menselijke studie bij 393 niet-geïnfecteerde volwassenen in de leeftijd van 18 tot 50, van 12 klinieken in Oost-Azië, Zuid-Afrika, Thailand en de VS Elke deelnemer werd willekeurig gekozen om een van de zeven te ontvangen vaccincombinaties of een placebo.
Een eerste injectie werd een maand vóór de studie gegeven en vervolgens opnieuw na 12, 24 en 48 weken. In sommige gevallen werd een extra vaccin geïncorporeerd, waaronder één, genaamd a gp140-vaccin-die qua ontwerp vergelijkbaar is met een kandidaat voor een RV144-vaccin.
De APPROACH-onderzoekers meldden dat het mozaïekvaccin na 96 weken niet alleen goed verdragen werd, maar ook een anti-HIV-immuunrespons veroorzaakte, ongeacht de combinatie van de gebruikte vaccins. De meest robuuste respons werd waargenomen bij degenen die zowel de Ad26- als de gp140-vaccins kregen.
Nog meer veelbelovend waren de resultaten te zien in de parallelle simian-studie. Hiervoor werden 76 resusapen geïnjecteerd met het mozaïek-Ad26-vaccin en op zes verschillende gelegenheden blootgesteld aan SIV, de simiaanversie van HIV. Ondanks de blootstelling met hoog risico kon 67 procent van de gevaccineerde apen SIV-vrij blijven.
Tot dusverre waren de proefresultaten die zowel bij mensen als bij apen werden waargenomen, overwegend positief.
Uitdagingen en beperkingen
Na het succes van het APPROACH-onderzoek zal de HTVN705 / Imbokodo-studie zowel de mozaïek-Ad26- als de gp140-vaccins gebruiken. Elke deelnemer krijgt in totaal zes vaccinaties - een initiële dosis bij inschrijving en daarna een nieuwe dosis in maand drie en een dubbele dosis bij maanden zes en twaalf.Elke vrouw zal 24 tot 36 maanden routinematig worden gecontroleerd op bijwerkingen van de behandeling of HIV-seroconversie (infectie). Resultaten worden niet verwacht tot 2021.
Op basis van wat we weten, is het onwaarschijnlijk dat de duale vaccins volledig beschermend zullen zijn. Gezien de enorme diversiteit van HIV, is het waarschijnlijk dat sommige varianten aan neutralisatie zullen ontsnappen en havens (bekend als reservoirs) in cellen en weefsels van het lichaam zullen vestigen..
Wat onderzoekers hopen, is dat de mozaïekantigenen het immuunsysteem zullen "leren" sommige van de meer virulente virale stammen te identificeren en te blokkeren, zelfs als ze muteren.
Als de proef zelfs matig succesvol blijkt te zijn - het voorkomen van HIV met meer dan 50 procent - zou de impact op de nieuwe infectiesnelheid enorm kunnen zijn.
Zelfs vandaag zijn jaarlijks ongeveer 1,8 miljoen mensen besmet met HIV, of ongeveer 50.000 nieuwe infecties per dag. Terwijl 36,7 miljoen mensen momenteel met de ziekte leven, ontvangen slechts 21 miljoen antiretrovirale therapie. Met monetaire bijdragen aan de wereldwijde afname van hiv, wordt een vaccin, zelfs een matig effectief vaccin, door sommigen beschouwd als de enige realistische hoop om de pandemie definitief te beëindigen..
Het is in deze context dat de HTVN705 / Imbokodo-studie als cruciaal wordt beschouwd.
Andere vaccinproeven
Hoewel een groot deel van de media-aandacht op de Imokodo-proef is gericht, zijn er andere, even belangrijke onderzoeken aan de gang. Sommige zijn gericht op de ontwikkeling van een preventief vaccin, terwijl andere bedoeld zijn als therapeutisch middel (wat betekent dat ze in staat zijn om HIV te helpen bestrijden, idealiter, zonder de noodzaak van drugs).In aanvulling op het Imbokodo-onderzoek zijn er proeven met mensen aan de gang voor twee preventieve vaccinconcepten - een bekend als antilichaam-gemedieerde bescherming (AMP) en de andere die een vaccin gebruikt dat bekend staat als ALVAC en dat eerder werd gebruikt in de RV144-studie..
Antilichaam-gemedieerde preventie (AMP)
Antilichaam-gemedieerde preventie (AMP) is een benadering waarmee wetenschappers een subset van natuurlijk voorkomende immuuncellen, bekend als algemeen neutraliserende antilichamen (bNAbs), die in staat zijn een breed scala van HIV-subtypes te doden, repliceren en repliceren..
De meest geavanceerde van deze onderzoeken zijn de VRC01 antilichaam waarvan bekend is dat het meer dan 90 procent van de HIV-stammen doodt in reageerbuisstudies. Terwijl vroege onderzoeken naar de passieve immunisatie van VRC01-antilichamen ondermaats presteerden - met slechts korte-termijn controle over infectie - worden andere mogelijk sterkere bNAbs onderzocht (inclusief de N6 antilichaam die 96 procent van alle varianten kan neutraliseren).
Een ander onderzoek naar het gebruik van VRC01-antistoffen als middel voor HIV-preventie, bekend als HIV pre-exposure profylaxis (PrEP), is momenteel aan de gang in 10 landen op drie continenten..
Bekend als de AMP-studie, zal het onderzoek twee afzonderlijke fase IIb-onderzoeken omvatten: een waarbij homo-, biseksuele en transgender mannen betrokken zijn in Brazilië, Peru en de Verenigde Staten en de andere waarbij vrouwen in Afrika ten zuiden van de Sahara betrokken zijn. Resultaten worden verwacht in 2020.
RV144 Follow-up
De RV144-studie onthulde, ondanks de tekortkomingen, enkele van de belangrijkste mechanismen waarmee huidige vaccinmodellen worden ontwikkeld. Deze studie omvatte twee vaccins: de AIDSVAX-vaccin (een type dat in 2003 alleen faalde) en een tweede, nieuwer vaccin genaamd ALVAC (geleverd in een uitgeschakeld kanariepokkenvirus). Samen vormden de duale vaccins het eerste bewijs van aanzienlijke bescherming bij niet-geïnfecteerde mensen.
Helaas bleek uit de RV144- en daaropvolgende RV305-onderzoeken dat het effect kortstondig was en daalde van een percentage van 60 procent met 12 maanden tot 31 procent met 42 maanden.
Met dat gezegd, bewezen specifieke immuunreacties van het ALVAC-vaccin zo dwingend dat een nieuwe studie, de HVTN702 of Uhambo (Zulu for "Journey") proef, momenteel aan de gang is in Zuid-Afrika. Het doel van de studie is om de werkzaamheid van het ALVAC-vaccin te testen bij het voorkomen van HIV in combinatie met een gp120-vaccinbooster.
De fase IIb / III-studie, die sinds november 2016 loopt, omvatte 5.400 niet-besmette mannen en vrouwen. De ALVAC zal worden afgeleverd in een eerste intramusculaire injectie gevolgd door een booster 12 maanden later. De resultaten worden tegen 2020 verwacht.
HIV Cure Research
Naast preventie blijven wetenschappers zowel functionele geneeswijzen als steriliserende geneeswijzen voor HIV onderzoeken. Beide nemen een vergelijkbare benadering in die zin dat ze twee theoretische stappen omvatten:- Allereerst het zuiveren van latente reservoirs waar HIV zich verbergt
- Ten tweede, het gebruik van een medicijn, vaccin of immunotherapeutisch middel om het volledig blootgestelde virus te bestrijden of te doden
Hoewel we vooruitgang hebben geboekt bij het vaststellen welke hulpmiddelen nodig zijn om de genezing te bereiken, zijn de hulpmiddelen zelf tekortgeschoten in onderzoek. Het is bijvoorbeeld bewezen dat HDAC-remmers die worden gebruikt om kanker te behandelen, effectief zijn in het "trappen" van HIV uit zijn reservoirs, maar tot nu toe slechts in staat zijn geweest om een gedeeltelijke clearance te bereiken. Om de medicijnen effectief te laten zijn, moeten de doseringen worden verhoogd tot toxische niveaus en zelfs dan is er geen garantie dat alle deeltjes vrijkomen.
Evenzo zijn we jaren verwijderd van de ontwikkeling van een farmaceutisch, vaccin of immunotherapeutisch middel (of een combinatie van middelen) dat HIV in al zijn vormen volledig kan neutraliseren..
Nieuwere, innovatieve kandidaat-geneesmiddelen worden momenteel onderzocht, waaronder ABX464 (dat bij 25% tot 50% klaring van HIV-reservoirs in proeven bij mensen in een vroeg stadium) en de HIV Conserv vaccin (een immuunstimulerend medicijn dat aanwijzingen gaf voor functionele HIV-controle).
