Inzicht in ureumcyclusstoornissen

Ureumcyclusstoornissen zijn een groep verwante genetische aandoeningen die in de eerste paar dagen van het leven ernstige neurologische symptomen kunnen veroorzaken. In minder ernstige gevallen verschijnen symptomen later in de kindertijd of op volwassen leeftijd. De ernst varieert, deels afhankelijk van de exacte genetische mutatie die erbij betrokken is. Deze zeldzame en levensbedreigende aandoeningen veroorzaken vaak hersenbeschadiging op lange termijn en een verstandelijke beperking. De diagnose en behandeling van deze aandoeningen is de laatste jaren echter verbeterd.

De ureumcyclus

De chemie van de ureumcyclus kan behoorlijk intimiderend zijn. Het hoofdidee is echter dat de ureumcyclus een meerstaps biochemisch proces is dat het lichaam gebruikt om bepaalde afvalproducten te verwijderen. Het lichaam moet regelmatig eiwitten afbreken. Deze kunnen afkomstig zijn van overtollig eiwit dat via voedsel wordt opgenomen of als eiwit uit oude cellen van het lichaam dat moet worden vervangen.
Wanneer eiwitten in het lichaam worden afgebroken, creëren ze een afvalstof die ammoniak wordt genoemd. Het probleem met ammoniak is dat het vrij giftig is en dat het moeilijk is om veilig uit te scheiden. Het lichaam heeft dus een proces dat de ureumcyclus wordt genoemd en ammoniak omzet in een minder giftige stof die ureum wordt genoemd. Dit gebeurt voornamelijk in de lever. Hierin katalyseren verschillende gespecialiseerde eiwitten een reeks reacties die uiteindelijk resulteren in de vorming van ureum. Van daaruit komt ureum vrij in de bloedbaan. Uiteindelijk reist het naar de nieren, waar het lichaam via de urine uitgaat.

Ureumcyclusstoornissen

Ureumcyclusstoornissen resulteren wanneer een van de helperproteïnen die nodig zijn in dit proces niet erg goed werkt. Het probleem kan zijn met een enzym of met een speciaal eiwit dat materialen in kleinere delen van de cel transporteert. Dit gebeurt vanwege een erfelijk genetisch defect.
Bij een ureumcyclusstoornis begint ammoniak zich in het lichaam op te hopen tot toxische niveaus, omdat het normaal niet kan worden afgevoerd via de ureumcyclus. Dit leidt tot de symptomen van deze aandoeningen.
Ureumcyclusstoornissen worden verondersteld ongeveer één op de 35.000 zuigelingen te beïnvloeden. Dit aantal is waarschijnlijk echter groter als men rekening houdt met gedeeltelijke defecten. Ureumcyclusstoornissen vallen in een grotere categorie van ziekten die aangeboren stofwisselingsstoornissen worden genoemd.
Types
Geërfde defecten in een van de volgende eiwitten kunnen ureumcyclusstoornissen veroorzaken:

Carbamoyl fosfaat synthetase I (CPS1)
Ornithine transcarbamylase (OTC)
Argininosuccinic acid synthetase (ASS1)
Argininosuccinic acid lyase (ASL)
N-acetylglutamaat synthetase (NAGS)
Arginase (ARG1)
Ornithine-translocase (ORNT1)
Citrin

Ornithine transcarbamylase-deficiëntie (OTC) is het meest voorkomende type.
In sommige gevallen kan een van deze eiwitten enige activiteit hebben, maar het kan veel minder effectief zijn dan normaal. In andere gevallen werkt het eiwit helemaal niet. Dit maakt een verschil in de ernst van de symptomen van een persoon.

symptomen

Ureumcyclusstoornissen veroorzaken meestal symptomen die de hersenen en het zenuwstelsel beïnvloeden. De specifieke symptomen en ernst van ureumcyclusstoornissen variëren op basis van de ernst van het genetische defect en het specifieke betrokken enzym. Sommige mensen hebben eiwitten die helemaal niet werken of die extreem slecht werken. Een persoon met een van deze soorten defecten in de eerste vijf eiwitten zal ernstiger symptomen hebben van de ureumcyclusstoornis. Dit omvat CPS1, OTC, ASS1, ASL en NAGS.
Bij mensen met ernstige ureumcyclusafwijkingen begint ammoniak zich op te bouwen in het lichaam in de pasgeboren periode. Deze baby's lijken normaal bij de geboorte, maar worden al snel behoorlijk ziek. In de eerste paar dagen van het leven beginnen deze zuigelingen hersenzwelling te krijgen (hersenoedeem). Dit is behoorlijk gevaarlijk, omdat het druk uitoefent op een deel van de hersenen dat de hersenstam wordt genoemd. De symptomen kunnen erg snel ernstig worden. Deze kunnen zijn:

Braken en falen om te eten
Lage lichaamstemperatuur
Groter dan normaal slapen
Te langzaam of te snel ademen
Epileptische aanvallen
Abnormale spierrigiditeit (neurologische "houding" genoemd)
Orgaanfalen
coma
Ademstilstand
Dood

Mensen van wie de genetische afwijkingen niet zo ernstig zijn, hebben meestal geen symptomen tot maanden of jaren na de geboorte. Bij deze mensen worden de ammoniakgehaltes niet zo hoog, dus de symptomen zijn niet zo ernstig. Deze mensen kunnen symptomen later in hun leven opmerken. Soms zijn deze symptomen subtiel en chronisch. Chronische symptomen kunnen bijvoorbeeld zijn:

Migraine-achtige hoofdpijn
Verstandelijk gehandicapt
Leverproblemen
Tremor of evenwichtsproblemen
Slaapproblemen
Psychiatrische symptomen (zoals stemmingswisselingen, hyperactiviteit, agressiviteit)
Breekbaar haar (vooral voor ASL)

Bepaalde soorten stress kunnen deze symptomen verergeren of nieuwe veroorzaken. Dit gebeurt wanneer de ammoniakgehaltes extra hoog worden. Een van de volgende symptomen kan bijvoorbeeld symptomen veroorzaken:

Ziekte
Chirurgie
Langdurig vasten
Extreme oefening
Bevallen

Deze stressoren kunnen gevaarlijke hersenzwelling en extra symptomen veroorzaken, zoals de volgende:

Verlies van eetlust
braken
loomheid
Wanen en hallucinaties
Epileptische aanvallen
Coma en orgaanfalen

Diagnose

De diagnose begint met een zorgvuldige medische geschiedenis en een lichamelijk onderzoek. Dit omvat vragen over de familiegeschiedenis, inclusief overlijden van baby's en neurologische of psychiatrische problemen in het gezin. Uw arts wil een volledig begrip van de symptomen en alle mogelijke tekenen van de aandoening. Er zijn echter ook medische testen nodig om een ureumcyclusstoornis te diagnosticeren.
Telkens wanneer iemand onverklaarbare neurologische of psychiatrische symptomen heeft, moeten artsen de mogelijkheid van verhoogde ammoniakgehaltes (hyperammoniëmie genoemd) overwegen. Zuigelingen met dergelijke symptomen moeten hier snel op worden getest. Hyperammoniëmie is een zeer belangrijk teken voor een potentiële ureumcyclusstoornis, hoewel het kan worden veroorzaakt door andere problemen, zoals leverfalen of andere genetische stoornissen. Vroeg in het begin kan een ureumcyclusstoornis worden aangezien voor sepsis, een overweldigende reactie die het lichaam maakt op een soort van infectie. Bij een ureumcyclusstoornis is een dergelijke infectie echter niet aanwezig. Een verscheidenheid aan andere bloedonderzoeken kan ook worden gebruikt om een ureumcyclusstoornis te diagnosticeren.
Om de diagnose van een ureumcyclusstoornis te bevestigen, zijn genetische tests nodig. Dit kan worden gebruikt om aan te tonen dat er een ureumcyclusstoornis aanwezig is en ook om het specifieke type aandoening te identificeren. Sommige stoornissen van de ureumcyclus zijn opgenomen in de standaard tests voor pasgeborenen die alle baby's bij de geboorte krijgen, dus hieruit kan een diagnose voortkomen. Niet alle ureumcyclusstoornissen worden echter in deze tests gescreend.
Het is van cruciaal belang dat de diagnose zo snel mogelijk gebeurt. Dat komt omdat baby's met hogere en langere niveaus van blootstelling aan ammoniak zwaardere hersenschade ervaren.

Behandeling

Wanneer een ureumcyclusstoornis voor het eerst wordt gedetecteerd, is het van cruciaal belang om de hoeveelheid ammoniak in het lichaam te verminderen. Er is een vorm van dialyse nodig om de hoeveelheid ammoniak in het bloed snel te verminderen. Het specifieke type dialyse dat wordt gebruikt, kan variëren op basis van de leeftijd, mate van ziekte, beschikbaarheid en andere factoren van de patiënt. Een ECMO-pomp (extracorporale membraanoxygenatiepomp) die wordt gebruikt met een hemodialyseapparaat, kan de snelste methode zijn.
Er zijn ook verschillende behandelingen die kunnen worden gegeven om de uitscheiding van ammoniak te verhogen. Deze kunnen worden gegeven in hogere doses tijdens een crisis en in lagere doses als onderhoudstherapie. Een dergelijke potentiële behandeling is natriumbenzoaat.
Afhankelijk van het specifieke type van een cyclusstoornis, kunnen ook andere therapieën hiervan profiteren. Carbamylglutamaat kan bijvoorbeeld zeer effectief zijn bij het behandelen van het type ureumcyclusstoornis van het type NAGS. Het aminozuur L-arginine is een ander voorbeeld van een therapie die gunstig is bij bepaalde soorten ureumcyclusstoornissen.
Behandeling omvat ook vaak diepgaande voedingsondersteuning. Het kan nodig zijn om de hoeveelheid eiwitinname gedurende een beperkte periode drastisch te verminderen. Op lange termijn zullen patiënten een eiwitarm dieet moeten volgen. Ze kunnen ook specifieke supplementen met specifieke aminozuren, vitaminen en mineralen nodig hebben.
Levertransplantatie is ook een optie voor sommige mensen met ureumcyclusstoornissen. Dit kan de conditie mogelijk volledig genezen. Een permanente hersenbeschadiging die al is opgetreden, kan echter niet worden teruggedraaid met een levertransplantatie.
Personen met ureumcyclusstoornissen moeten worden gezien door een medische expert met ervaring in het behandelen en behandelen van deze aandoeningen, zoals een arts die gespecialiseerd is in genetische metabolische ziekten.

Prognose en management

Helaas overleven sommige baby's met ernstige ureumcyclusstoornissen de eerste paar weken van hun leven niet. Echter, met snelle diagnose en betere behandelingen voor ureumcyclusstoornissen, is de overleving van getroffen baby's dramatisch verbeterd.
Een groot percentage van de kinderen zal ontwikkelingsachterstanden en mentale retardatie hebben. Tenzij een levertransplantatie optreedt, kunnen terugkerende crises van verhoogde ammoniak door ziekte of andere stressfactoren worden veroorzaakt. Het is belangrijk dat een plan wordt opgesteld om eventuele triggers van verhoogde ammoniak aan te pakken. Deze periodes van verhoogde ammoniak kunnen kritisch gevaarlijk zijn voor iedereen met een ureumcyclusstoornis, zelfs als hun ziekte gewoonlijk goed wordt beheerd.

Genetica

Met uitzondering van OTC, worden de ureumcyclusstoornissen overgeërfd op een autosomaal recessieve manier. Dat betekent dat een getroffen kind een getroffen gen van zowel zijn moeder als vader moet ontvangen. Als een getroffen kind is geboren bij een echtpaar, is de kans 25 procent dat hun toekomstige kind ook een ureumcyclusstoornis heeft.
In tegenstelling tot de vormen van ureumcyclusstoornis volgt OTC X-gebonden overerving. Dat betekent dat het aangetaste gen wordt gevonden op het X-chromosoom (waarvan vrouwen er twee hebben en mannen er één hebben). Daarom komt OTC vaker voor bij mannen dan bij vrouwen, en mannen hebben meer ernstige symptomen.
Vrouwtjes met één aangetast exemplaar van het OTC-gen hebben vaak helemaal geen of zeer milde symptomen. Een significante minderheid van deze vrouwen heeft echter op een bepaald moment in hun leven een episode van verhoogde ammoniak. Een vrouw met één aangetast OTC-gen heeft een kans van 50 procent dat haar potentiële zoon een ureumcyclusstoornis heeft.
Veel mensen vinden het nuttig om te praten met een geneticus als ze weten dat ureumcyclusstoornissen een risico vormen voor hun familie. Prenatale testen zijn beschikbaar voor ureumcyclusstoornissen. In sommige gevallen kunnen paren kiezen voor beëindiging van een zwangerschap als een kind prenataal de diagnose van een ernstige vorm van een ureumcyclusstoornis heeft.

Een woord van heel goed

Het kan overweldigend zijn te horen dat uw kind een ernstige genetische ziekte heeft. Patiënten worden vaak gediagnosticeerd met ureumcyclusstoornissen wanneer zij behoorlijk ziek zijn en acuut medisch ingrijpen nodig hebben. Weet dat je niet alleen bent. Via sociale media is het gemakkelijk om contact te maken met andere families die iets soortgelijks hebben meegemaakt. Uw medische team zal u helpen met het bespreken van elk aspect van het besluitvormingsproces.